Etablissement et caracterisation de lignees tumorales humaines. Applications a la reversion pharmacologique de la resistance pleiotropique aux medicaments anti-cancereux

par Henri Roché

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de M. CARTON.

Soutenue en 1994

à Toulouse 3 .

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  • Résumé

    Le pronostic des cancers metastatiques reste habituellement mediocre. Une des causes principales de ces echecs est attribuee a la survenue de phenomenes de resistance a un ou, plus souvent, plusieurs agents cytotoxiques de classe differente. Confronte au probleme clinique pose par l'inefficacite secondaire du cisplatine dans les cancers ovariens et de la doxorubicine dans les sarcomes, nous avons envisage la mise en culture de tumeurs humaines a partir de tissus preleves avant et/ou apres traitement dans ces deux types de neoplasies. La caracterisation des lignees obtenues en culture tant sur le plan biologique que pharmacologique devait permettre d'etablir leur profil de chimioresistance. Une fois le mecanisme de cette resistance defini, une troisieme etape consistait a moduler par des reversants la sensibilite aux anticancereux. Sur les 25 tentatives de mise en culture, deux ont abouti a l'etablissement d'une lignee ovarienne, ovccr1, et d'un sarcome epithelioide, sarccr2. Ovccr1 a les caracteristiques phenotypiques de la tumeur parentale et correspond a une proliferation de cellules sereuses bien differenciees a temps de doublement long (85 heures), secretant un marqueur (ca 125), sensible a l'action de l'egf. Des variants se developpant en milieu pauvre (ovccr1/rs) ou depourvu en serum (ovccr1/sf) ont ete adaptes ainsi qu'une lignee rendue resistante (d'un facteur 2,6) a la doxorubicine par exposition continue a cet agent. Bien que la p-glycoproteine, temoin de l'expression du gene mdr1, n'ait pas ete mise en evidence, des arguments forts plaident pour une resistance de type mdr: resistance croisee avec etoposide et vincristine, pas de modification des enzymes de detoxification lies au glutathion, reversion par un modulateur su systeme mdr. Sarccr2 presente le double phenotype epithelial et sarcomateux au niveau des marqueurs de surface, a un potentiel clonogenique de 10% en agar et de 38% en culture monocouche et exprime la p-gp en western blot. Il s'agit donc d'un modele potentiel pour la modulation pharmacologique. Ayant a disposition un reversant specifique du mecanisme mdr, le s9788, triazinoaminopiperidine, il nous a paru utile de definir le protocole optimal d'administration de cet agent sur un modele cellulaire exprimant fortement la p-gp, puis de verifier sur nos lignees personnelles faiblement resistantes ce schema therapeutique. Six protocoles differents d'administration du s9788 ou du verapamil, a une concentration inferieure a la dl10 soit 1 m, ont ete experimentes sur la lignee mammaire humaine resistante mcf7/doxo. La reversion n'a jamais pu etre complete avec un facteur residuel de 10 dans le meilleur des cas. Le s9788 parait superieur au verapamil, la post-incubation apres retrait de la doxorubicine est essentielle a l'obtention de cette reversion qui s'accompagne d'une augmentation de la concentration intracellulaire et d'un ralentissement du relargage de la doxo. Le s9788, dans son protocole optimal d'administration, reverse totalement la resistance de ovccr1/doxo et sensibilise d'un facteur 2,5 la cytotoxicite de la doxo sur sarccr2. Les applications potentielles a l'utilisation de cet agent chez l'homme sont ensuite proposees ainsi que les limites que l'on peut attendre de cette reversion in vivo


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  • Détails : 84 P.
  • Annexes : 221 REF.

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