Effets neurotoxiques induits par des radicaux libres sur le système dopaminergique nigro-striatal. Etude d'agents protecteurs

par Charles Ramassamy

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jean Costentin.

Soutenue en 1994

à Rouen .


  • Résumé

    Les mécanismes à l'origine de la dégénérescence des neurones dopaminergiques nigrostriés observée dans la maladie de Parkinson restent encore inconnus. Au sein de ce système dopaminergique, la production de radicaux libres est favorisée par la présence de la neuromélanine, la richesse en fer ou par la dégradation de la dopamine elle-même. Dans la maladie de Parkinson l'hypothèse du stress oxydatif liée à la production excessive et neurotoxique de radicaux libres est soutenue par de nombreux travaux effectués à partir des prélèvements de cerveaux de parkinsoniens. L'implication des facteurs environnementaux dans l'étiologie de cette pathologie neurodégénérative est renforcée depuis la découverte d'une neurotoxine spécifiquement dopaminergique, le 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) dont les effets neurotoxiques seraient basés sur la production excessive de radicaux libres. Toutefois, ce mécanisme n'est pas confirmé par certaines données de la littérature. Ceci nous a amené à analyser, in vitro et ex vivo, la capacité du MPTP et de ses dérivés à produire des radicaux libres par des techniques directes ou indirectes de mise en évidence de radicaux libres. Nos résultats montrent qu'au niveau des terminaisons dopaminergiques striatales, le MPTP est capable de produire in vivo des radicaux libres, contrairement à son incapacité observée in vitro. Ces résultats associés à ceux de la littérature semblent monter que ces neurotoxines, au niveau du striatum, ne génèrent des radicaux libres qu'en présence de la dopamine. L'absence de production d'espèces radicalaires, in vitro, par le MPTP et ses dérivés nous a incité à utiliser un système générateur spontané de radicaux libres, le couple acide ascorbique/fer. Comme l'acide ascorbique est également un antioxydant, nous avons voulu vérifier le comportement pro-oxydant de l'acide ascorbique à travers plusieurs méthodologies. Nous avons observé, sur un modèle synaptosomal, que l'acide ascorbique associé aux ions ferreux provoquait la diminution du taux d'a-tocophérol, l'augmentation du taux de malondialdéhyde, la dégradation des acides gras polyinsaturés, la diminution de la fluidité des membranes synaptosomales et la production de radicaux lipidiques mise en évidence par la résonance paramagnétique électronique. La cohérence des résultats observés avec les différentes méthodologies utilisées, nous a permis d'étudier les conséquences de la péroxydation induite par ce couple sur les systèmes de capture et de libération exocytotique de la dopamine situés sur les terminaisons dopaminergiques nigrostriées. Nous avons montré que, dans ces conditions de péroxydation, le système de capture neuronal de la dopamine et la liaison du [3H] GBR12783, un ligand spécifique des sites de capture de la dopamine, étaient altérés alors que les processus de libération de dopamine vésiculaire sont préservés. Des piégeurs de radicaux libres tels que le trolox C, la desferrioxamine ou l'EGb 761 protègent le système de capture de la dopamine et des sites de liaison du GBR12783 de l'oxydation. D'autre part, nous avons commencé à étudier les effets d'une neurotoxine endogène potentielle, le radical NO (monoxyde d'azote) produit par un système enzymatique, sur les systèmes de capture et de libération de la dopamine. La production de NO, analysée en présence de la L-arginine, du NADPH et des ions Ca2+, suscite une augmentation à court terme de la libération de [3H] dopamine et à plus long terme l'augmentation de la capture de [3H] dopamine par des préparations synaptosomales issues du striatum. L'implication du radical NO est assurée par la suppression de ces effets en présence de l'inhibiteur de la NO synthase, le NG-monométhyl-L-arginine. Dans ces conditions in vitro, comme les dérivés du MPTP, la présence du radical NO ne provoque pas d'augmentation du taux de malondialdéhyde. Toutefois, l'utilisation de ce seul paramètre ne permet pas de conclure à l'absence d'un processus péroxydatif. En conclusion, même si l'implication des radicaux libres dans l'étiologie de la maladie de Parkinson n'est pas encore clairement établie, il apparaît que les processus péroxydatifs peuvent altérer certaines fonctions impliquées dans la régulation de la neurotransmission dopaminergique. La présence de la dopamine favoriserait les effets neurotoxiques de certains agents tels que le MPTP ou ses analogues, au niveau des terminaisons dopaminergiques nigrostriées. L'efficacité de certains antioxydants incite à développer l'étude des piégeurs de radicaux libres dans le domaine de la neuroprotection


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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 94/ROUE/S001
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