Etude de l'influence de l'introduction du soufre sur le métabolisme de barbituriques porteurs d'une chaîne ramifiée

par Albert Yebga

Thèse de doctorat en Sciences pharmaceutiques

Sous la direction de Olivier Lafont.

Soutenue en 1994

à Rouen .


  • Résumé

    L'introduction d'un atome de soufre à la place d'un atome d'oxygène augmente la lipophilie, ce qui est susceptible d'entraîner des modifications du métabolisme. Afin de vérifier cette hypothèse sur des molécules constituant de groupe homogène, des 2-thiobarbituriques comportant un substituant à chaîne ramifiée en position 5 ont été étudiés, pour être comparés aux dérivés oxygénés correspondants. Des modèles de métabolites ont été synthétisés par des méthodes variées, la fonctionnalisation intervenant après la synthèse de l'hétérocycle ou avant, après protection des groupes sensibles. Ils ont été caractérisés par RMN 1H et Spectroscopie de Masse. Les substances objet de l'étude ont été administrées au Rat, ainsi que pour l'une d'entre elles au Chien. Les métabolites ont été extraits des urines. Une certaine similitude a été constatée entre le métabolisme des dérivés oxygénés et soufrés. La désulfuration, habituellement décrite comme une voie métabolique importante, ne se produit ici que pour un composé et est accompagnée d'une oxydation de la chaîne ramifiée. La formation d'acide carboxylique par oxydation de la chaîne en position W , décrite comme la voie essentielle du métabolisme des thiobarbituriques ne se produit pas. L'ensemble des résultats montre combien il est important de prévoir le métabolisme d'un produit nouveau à partir des données bibliographiques concernant les molécules apparentées.


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