Regulation de l'expression des fonctions hepatiques specifiques : analyse ex vivo des transactivateurs

par Catherine Le Jossic-Corcos

Thèse de doctorat en Sciences biologiques

Sous la direction de Christiane Guillouzo.

Soutenue en 1994

à Rennes 1 .

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  • Résumé

    Dans les organismes eucaryotes, il est generalement admis que l'expression d'un programme de differenciation terminale requiert l'interaction de proteines formant le complexe de pre-initiation de la transcription et de proteines specialisees. Ces interactions resultent generalement en une augmentation du taux de transcription selon une cinetique et une chronologie definies. Dans le foie, on distingue quatre grandes familles de transactivateurs: c/ebp, hnf3, hnf4 et hnf1. La regulation de l'expression des fonctions hepatiques a ete analysee dans des cellules differenciees et dedifferenciees derivees d'un hepatome de rat. En revanche, aucune etude n'a ete realisee dans des cellules humaines isolees a partir d'un meme hepatome. Nous avons caracterise de telles lignees humaines isolees dans notre laboratoire. Ces lignees se classent en deux grands groupes phenotypiques: des lignees bien differenciees exprimant un ensemble de proteines plasmatiques (albumine, transferine, b-fibrinogene), plusieurs arnm (albumine, -antitrypsine, haptoglobine, cytochrome p-4502e1) et une forte activite de liaison a l'adn de facteurs nucleaires enrichis dans l'hepatocyte (hnf1, hnf3, hnf4 et c/ebp), ainsi que des lignees tres peu differenciees deficientes dans l'expression de la plupart de ces fonctions. Nos resultats confirment et etendent ceux obtenus dans des cellules d'hepatome de rat: il existe, dans ces cellules humaines, une etroite correlation entre l'expression elevee de nombreuses fonctions hepatiques differenciees adultes, et une forte activite de liaison a l'adn des transactivateurs hnf4 et hnf1. Par contre, l'activite des facteurs hnf3 et c/ebp n'est pas correlee de facon stricte avec le phenotype hepatique differencie. De plus, les cellules les mieux differenciees expriment a un fort niveau le cytochrome p4502e1, une enzyme impliquee dans l'activation de nombreux procarcinogenes, et augmentee dans le foie d'individus alcooliques. Le promoteur de ce gene est en outre actif en transfection dans ces cellules, ce qui laisse presager de la possibilite d'analyser la regulation transcriptionnelle de ce gene. Une autre voie de controle de fonctions specialisees fait usage de proteines incapables de lier l'adn, mais capables d'interagir avec d'autres proteines: c'est le cas des proteines de la famille id (type hlh). La consequence de telles interactions est une depletion en facteurs liant l'adn, et aboutit generalement a une diminution de l'expression de genes cibles. Aucune analyse n'a ete realisee dans le foie. Nous avons donc etudie l'expression des arnm des genes id1 et id2 au cours du developpement du foie et de la regeneration hepatique. Les genes id1 et id2 sont exprimes des 14,5 jours dans le foie ftal et dans le foie neonatal. Ces arnm disparaissent progressivement pour devenir indetectables chez l'adulte. De plus, les arnm id1, id2 et id3 sont exprimes dans des hepatocytes isoles de rats adultes sous l'influence d'un melange (egf/pyruvate/insuline) stimulant la proliferation des hepatocytes, ainsi qu'au cours de la regeneration hepatique. L'activation d'expression des trois genes id coincide avec la localisation du point de restriction defini dans des conditions proliferatives pour les hepatocytes en culture primaire, et au-dela duquel les cellules ne peuvent plus progresser dans la seconde partie de la phase g1 du cycle cellulaire. L'expression de genes id (ou apparentes) au cours du developpement du foie de rat, et de la proliferation des hepatocytes en culture primaire semble conforter l'hypothese d'un role regulateur fondamental de l'un au moins des membres de cette famille dans le foie


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  • Annexes : 321 REF.

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  • Cote : TA RENNES 1994/169

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