Approches vers la synthese de la partie aglycone de l'esperamicine-a1 et de la calicheamicine gamma 1i

par HELENE AUDRAIN

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de D. GRIERSON.

Soutenue en 1994

à Paris 11 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    La synthese de la partie aglycone de la calicheamicine et de l'esperamicine a ete etudiee au cours de cette these. L'approche originale a consiste a faire une contraction de cycle d'un intermediaire cle enediyne a 13 chainons 9. 2. 2 en un systeme a 10 chainons 7. 3. 1 par l'utilisation du rearrangement de wittig-2,3. Cependant, une reaction de transfert mono-electronique se produisait au lieu du rearrangement attendu. La contraction de cycle a alors ete etudiee sur un bicycle avec un hexadiyne-1,5 presentant une fonctionnalite or sur le carbone 4. Ceci permet d'introduire la double liaison de l'enediyne a un stade ulterieur du rearrangement de wittig dans des conditions basiques. La construction de ce compose se fait par introduction de la chaine hexadiyne substituee sur la cyclohex-3-ene-1-one, suivie d'une fermeture de cycle par substitution d'un alcoolate propargylique sur un bromure allylique. Apres le rearrangement, l'elimination de hor (r=ms) a conduit a l'obtention de produits cycloaromatises, les composes avec la fonction enediyne en place etant trop reactifs. Ces resultats ont ete utilises afin d'elaborer de nouveaux mecanismes d'activation du systeme enediyne par voie photochimique via une reaction de norrish ii. Ainsi, les precurseurs bicycliques 7. 3. 1 avec une fonction ester ou cetone aromatique sur le carbone 4 de l'hexadiyne ont ete synthetises selon la strategie de synthese decrite ci-dessus. L'exposition de ces deux produits aux uv a provoque leur decomposition sans observer les produits attendus. Cependant, on a montre que sur des composes analogues acycliques, la reaction de norrish ii peut se faire. Nous avons ensuite etudie un rearrangement de wittig-2,3 inedit impliquant deux heteroatomes (n et o), dans le but d'acceder facilement a l'aglycone entierement fonctionnalise de l'esperamicine et de la calicheamicine. Deux analogues n-alkoxy-vinyl-amide du precurseur bicyclique de ce rearrangement ont ete synthetises via la n-acylation de l'ether d'oxime correspondant. Cependant, lorsque les conditions du rearrangement de wittig sont appliquees, seuls les produits d'ouverture de cycle au niveau de la liaison n-o et des dimeres sont obtenus. Differents moyens ont ete employes pour eviter cette reaction parasite


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Informations

  • Détails : 217 P.
  • Annexes : 186 REF.

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  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-012002
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