Polymorphisme d'une sequence repetee dans le beta-lcr (locus de controle de la regulation) : relation a l'expression de l'hemoglobine ftale

par Bruno Périchon

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Rajagopal Krishnamoorthy.

Soutenue en 1994

à Paris 7 .

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  • Résumé

    L'objectif de cette etude a ete de contribuer a la comprehension des mecanismes genetiques intervenant dans l'expression de l'hemoglobine ftale (hbf) au dela de la periode neonatale. Les resultats devraient permettre un abord plus rationnel des tentatives de modulation pharmacologique du taux d'hbf comme therapeutique des hemoglobinopathies majeures. La regulation d'expression des genes de globine fait intervenir des sequences proximales a chaque gene et une region distale, la region de controle du locus (beta-lcr). Le beta-lcr confere a un transgene une expression adequate independante de son site d'integration mais dependante du nombre de copies integrees. Nous montrons qu'un motif riche en purines/pyrimidines alternees du site 5'hs2: est polymorphe ; genere des isomeres de conformation stables ; est le siege de fixation de proteine(s) pour lesquelles l'affinite varie en fonction du motif ; fixe des proteines similaires a celles d'un silencer situe en amont du gene beta. Nos resultats revelent l'existence de deux groupes de determinants genetiques, un lie et l'autre non lie au complexe beta-globine. Pour le premier, deux mecanismes distincts d'augmentation d'expression de l'hbf peuvent operer: l'un augmente le nombre de cellules f tandis que l'autre augmente l'expression d'hbf/cellule f. L'etude genetique de familles siciliennes drepanocytaires a permis de montrer l'existence d'un determinant supplementaire pour le nombre de cellules f, de transmission liee au sexe


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Informations

  • Détails : 220 P.
  • Annexes : 236 REF.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1994
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