Contribution a l'etude de la regulation du gene tal-1 et a l'etude de la fonction de la proteine tal-1 au cours de la leucemogenese des cellules lymphocytaires t

par KAREN LEROY

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de D. MATHIEU-MAMUL.

Soutenue en 1994

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Le gene tal-1, frequemment active au cours des leucemies aigues t, code pour une proteine de la famille bhlh. Chez l'homme, les proteines tal-1 sont exprimees dans les cellules erythroides et megacaryocytaires des tissus hematopoietiques normaux, certaines cellules endotheliales, et 25-30% des cellules lymphoides leucemiques t. La regulation transcriptionnelle du locus tal-1 est complexe. Nous avons montre que la region 5' de ce gene se comporte comme un ilot cpg, et identifie cinq sites majeurs d'hypersensibilite (hs) a la dnase i dans ce locus. Ces sites sont preferentiellement associes a l'activite des differents promoteurs utilises pour la transcription du gene. Les sites hs i, iv et v sont observes dans les lignees erythroides/megacaryocytaires qui utilisent les promoteurs 1a et 1b. Dans les lignees leucemiques t etudiees, le site hs iii est active lors de l'utilisation du promoteur cryptique situe dans l'exon 4 (du 528), le site hs ii lors de l'activite du promoteur 1b (lignee jurkat). Nous avons de plus montre que la transcription du gene tal-1 est mono-allelique dans la lignee jurkat, en absence de remaniement du locus detectable par southern blot, et donc probablement consecutive a une activation en cis. Les mecanismes cellulaires affectes par l'activation du gene tal-1 dans les cellules leucemiques t sont encore inconnus. Nous avons isole un sous-clone de la lignee jurkat produisant exclusivement une proteine tal-1 mutee au niveau des residus 272-278 et deletee des 53 residus carboxy-terminaux. Cette proteine mutee est incapable de former des heterodimeres tal-1-e2a, interagissant efficacement avec l'adn in vivo. La presence de cette proteine tal-1 anormale est associee a une apoptose prematuree des cellules jurkat dans differentes conditions de stress cellulaire. Cette observation associe l'expression de la proteine tal-1 au controle du cycle cellulaire dans les cellules leucemiques t et constitue une indication quant a sa fonction oncogenique potentielle


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  • Détails : 154 P.
  • Annexes : 174 REF.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1994
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