Structure du facteur willebrand et modulation de son interaction avec la glycoproteine 1b plaquettaire

par OLIVIER CHRISTOPHE

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de D. MEYER.

Soutenue en 1994

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Le facteur willebrand (vwf) est une glycoproteine (gp) multimerique impliquee dans l'adhesion des plaquettes. Lors d'une lesion vasculaire il se lie au sous-endothelium et a deux recepteurs plaquettaires: les gp1b et 2b/3a. L'interaction du vwf avec la gp1b est cruciale pour fixer les plaquettes au site lese. Elle necessite un changement de conformation du vwf provoque soit par sa liaison au sous-endothelium, soit par taux de cisaillement eleves, soit par sa liaison a la ristocetine ou a la botrocetine, deux modulateurs non physiologiques. Le domaine de liaison du vwf aux sulfatides, modulateurs potentiels de la conformation du vwf, a ete localise entre les acides amines 512-673. Cette sequence situee dans la boucle du domaine a1, formee par un pont disulfure entre les cysteines 509 et 695, est riche en acides amines basiques. Ce domaine fonctionnel est distinct de ceux localises dans la meme region. De plus, l'acide aurine tricarboxylique, inhibiteur connu de l'agregation plaquettaire, inhibe l'adhesion plaquettaire aux forces de cisaillement elevees en bloquant l'axe vwf-gp1b par sa liaison au niveau de la boucle a1 chargee positivement. La charge du domaine a1 ainsi que sa conformation sont donc essentielles pour moduler de facon positive ou negative la liaison du vwf a la gp1b. La liaison aux plaquettes du vwf plasmatique de variants de type 2a et 2b, dont les anomalies moleculaires ont ete identifiees, a ete realisee ainsi que la determination de l'affinite du monomere de ces proteines pour la botrocetine et pour la glycocalicine, site de liaison du vwf sur la gp1b. Des etudes identiques ont ete effectuees avec le vwf recombinant de ces variants. Ainsi la capacite du vwf a se lier a la gp1b est dependante de la multivalence moleculaire des multimeres et de la sequence peptidique du domaine a1


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Informations

  • Détails : 155 P.
  • Annexes : 316 REF.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1994
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