Polymorphisme genetique des cytochromes p450 debrisoquine et mephenytoine dans la population gabonaise. Implication dans le metabolisme des medicaments antipaludeens

par LUCAS SICA

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de G. OLIVE.

Soutenue en 1994

à Paris 7 .

mots clés

Résumé

Les polymorphismes debrisoquine (cyp2d6) et mephenytoine (cyp2c) presentent d'importantes variations interethniques. Les etudes phenotypiques de ces deux polymorphismes independants dans la population gabonaise nous ont permis d'identifier 2% de metaboliseurs lents pour le cyp2d6 et 3% pour le cyp2c. L'analyse moleculaire du gene cyp2d6 par rflp/pcr a mis en evidence, comme dans d'autres populations, une heterogeneite du groupe de metaboliseurs rapides. Les resultats de ces etudes suggerent egalement l'existence d'une correlation entre l'expression phenotypique du cyp2d6 et le polymorphisme des exons 6 et 9. L'implication des polymorphismes cyp2d6 et cyp2c dans le metabolisme de nombreux medicaments, nous a conduit a etudier leur role dans le metabolisme des antipaludeens. Ces medicaments occupent une place preponderante dans la lutte contre le paludisme qui est la maladie la plus frequente en zone tropicale. Les resultats in vitro du criblage de neuf antipaludeens dans des microsomes hepatiques humains, en presence des medicaments marqueurs de cyp2d6 (dextromethorphane ou dem) et de cyp2c (mephenytoine ou mep), indiquent que la quinine, le proguanil et la quinidine inhibent les metabolismes du dem et de la mep. La mefloquine, l'halofantrine et l'amodiaquine n'inhibent que le metabolisme du dem, alors que la pyimethamine est un inhibiteur du metabolisme de la mep. La sulfadoxine et la chloroquine n'ont aucun effet inhibiteur sur les deux metabolismes etudies

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