Simulation du metabolisme humain des xenobiotiques dans des levures saccharomyces cerevisiae recombinantes

par JEAN-CHARLES GAUTIER

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de P. BEAUNE.

Soutenue en 1994

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Des souches de levures saccharomyces cerevisiae recombinantes exprimant des cytochromes p450 (p450) humains et/ou l'epoxyde hydrolase (eh) microsomale humaine ont ete construites pour etudier le metabolisme de composes modeles en cancerogenese et de medicaments. Les deux premieres etapes de l'activation metabolique du benzoapyrene (bap) aboutissant a la formation du bap-7,8-dihydrodiol ont ete reproduites grace a la coexpression dans une meme souche de levure du p450 1a1 humain et de l'eh microsomale humaine. Des resultats similaires ont ete obtenus avec des melanges de microsomes de levure exprimant separement les deux enzymes. Parmi les p450 testes (1a1, 1a2, 2c9, 2c18 et 3a4), seul le p450 1a1 etait capable de catalyser la troisieme etape d'activation conduisant a la formation du mutagene ultime (bap-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxyde) a partir du bap-7,8-dihydrodiol. Le processus complet de l'activation metabolique du bap en trois etapes a ete reconstitue grace aux melanges de microsomes de levure exprimant le p450 1a1 et l'eh microsomale humaine. Les levures recombinantes exprimant des p450 humains ont contribue a l'identification des p450 humains impliques dans la n-dealkylation de medicaments comme l'imipramine, la propafenone et le verapamil. Elles ont permis de confirmer les donnees obtenues par les techniques de biochimie traditionnelle, qui suggeraient que les p450 1a2 et 3a4 etaient impliques dans le metabolisme de ces substances dans le foie humain. Ces resultats expliquent a l'echelon moleculaire la variabilite inter-individuelle des concentrations plasmatiques de ces medicaments ainsi que la survenue de certaines interferences medicamenteuses observees in vivo chez l'homme


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Informations

  • Détails : 186 P.
  • Annexes : 185 REF.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1994
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