Contribution a l'etude de la regulation de l'expression des genes du complexe majeur d'histocompatibilite humain de classe i

par ODILE BLANCHET

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de L. DEGOS.

Soutenue en 1994

à Paris 7 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Les antigenes du complexe majeur d'histocompatibilite de classe i jouent un role cle dans la reconnaissance des cellules cibles par les lymphocytes t cytotoxiques. Certaines cellules tumorales n'expriment pas les molecules du cmh de classe i et peuvent echapper a la lyse par les cellules t cytotoxiques. La premiere partie de cette these porte sur l'etude de la regulation de l'expression des genes hla de classe i dans des cellules tumorales. L'analyse de l'expression des antigenes de classe i dans une serie de 108 lymphomes malins non hodgkiniens montre 16 defauts d'expression des molecules hla de classe i repartis dans toutes les classes histopronostiques. Un element enhancer a active la transcription des genes de classe i chez la souris. Sur cet element parfaitement conserve chez l'homme se fixent au moins deux facteurs, kbf1 (homodimere p50/p50) et nf-b (heterodimere p50/p65). La presence de ces facteurs est analysee dans les extraits nucleaires de 23 lignees tumorales humaines presentant une variabilite de transcription des genes et d'expression des molecules hla de classe i. Un deficit combine des deux facteurs est toujours associe a une perte de transcription des genes hla de classe i. Le facteur kbf1 (p50/p50) ne semble pas strictement necessaire a l'expression des genes hla de classe i. D'autres facteurs, nf-b (p50/p65) ou d'autres heterodimeres de la famille nf-b/rel decrits depuis, semblent assurer la transcription des genes de classe i dans les lignees deficitaires en facteur kbf1. La transcription des genes hla, deficiente dans la lignee k562, est induite de facon synergique par le tnf- et l'interferon dans cette lignee. Cette induction s'accompagne de l'apparition de l'activite de liaison a l'adn des deux facteurs kbf1 et nf-b. La deuxieme partie de cette these porte sur l'activite des sequences regulatrices d'un gene de classe i humain, en l'occurence le gene hla-a11 dont la sequence comparee a celle du gene h-2l#d et h-2k#b presente quelques divergences. Dans la region de -335pb a l'atg de ce gene, trois regions de regulation peuvent etre definies. Une region activatrice proximale comporte deux sites qui peuvent assurer un role semblable au site et au site b du gene murin. Une region inhibitrice interstitielle, element jamais caracterise chez la souris et chez l'homme, presente un polymorphisme de sequence et pourrait etre la cible d'une regulation specifique de locus ou d'allele. Enfin une region activatrice distale comporte des elements bien decrits, l'enhancer a et une sequence consensus pou r l'interferon, et deux nouveaux sites de regulation activateurs fixant chacun deux facteurs qui pourraient entrer en competition dans la liaison aux sites et qui presentent une specificite cellulaire restreinte


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Informations

  • Détails : 202 P.
  • Annexes : 369 REF.

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  • Cote : TS1994
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