Analyse des relations structure-fonctions et des interactions moleculaires et fonctionnelles des recepteurs de l'angiotensine ii de type 1

par CATHERINE MONNOT

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de ERIC CLAUSER.

Soutenue en 1994

à Paris 6 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    L'angiotensine ii transmet ses actions physiologiques en se liant en particulier au recepteur at#1, glycoproteine membranaire presentant sept segments hydrophobes transmembranaires, appartenant a la famille des recepteurs couples aux proteines g. Deux isoformes de structure tres proche, at#1#a et at#1#b existent chez le rat. Dans une premiere partie, nous avons caracterise une proteine mrg, exprimee en cellules cos-7, cho ou en ovocytes de xenope. La pharmacologie et les reponses electrophysiologiques vis-a-vis des angiotensines ont montre que la proteinemrg, bien qu'elle ne lie pas les angiotensines, interfere avec le mecanisme de transmission des messagers intracellulaires des recepteurs endogenes de l'angiotensine ii de l'ovocyte, provoquant une potentialisation de l'action de l'angiotensine ii. Dans une deuxieme partie, nous avons entrepris la caracterisation fonctionnelle des deux isoformes du recepteur at#1 de rat, exprimees individuellement en cho et l'analyse de la localisation de leurs messagers par hybridation in situ. Ces deux recepteurs possedent des profils pharmacologiques et un couplage a la phospholipase c semblables. Cependant, alors que le recepteur at#1#a transmet un effet mitogenique, en reponse a l'angiotensine ii, le recepteur at#1#b ne transmet pas un effet semblable. De plus, le profil de l'expression spatiotemporelle des deux sous-types est different, pouvant indiquer une specificite fonctionnelle ou les effets mitogeniques en particulier, seraient distincts selon l'isoforme impliquee. Dans une troisieme partie, nous avons analyse les relations entre structure et fonctions du recepteur at#1#a de rat, par caracterisation de plusieurs mutants exprimes en cos-7 ou cho et par modelisation moleculaire. Certains residus polaires des deuxieme, troisiemes et cinquieme domaines transmembranaires (aspartate 74, lysine 102, serine 115 et lysine 199) sont impliques dans la liaison des antagonistes non peptidiques et/ou dans la transmission des signaux intracellulaires induits par l'angiotensine ii. Deux sites de liaison, l'un pour les ligands peptidiques, l'autre pour les ligands non peptidiques, se chevauchant partiellement sont presents dans la cavite hydrophobe du recepteur

  • Titre traduit

    Analysis of structure-functions relationship and molecular and functional interactions of type 1 angiotensin ii receptors


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  • Détails : 260 P.
  • Annexes : 607 REF.

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