Thèse soutenue

Complexes antitumoraux du platine : etude cinetique des mecanismes d'aquation et de reaction avec l'adn. proposition d'une relation structure-activite
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Auteur / Autrice : JEAN-LUC JESTIN
Direction : Jean-Claude Chottard
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences médicales
Date : Soutenance en 1994
Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

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Dans le cadre d'une collaboration entre rhone-poulenc-rorer et notre laboratoire, des complexes racemiques ethylenediaminedichloroplatine ont ete synthetises ; le ligand non partant est un groupe bicycloalkyle plus ou moins hydrophobe et encombrant. Leurs activites biologiques determinees in vivo sont tres differentes entre elles et superieures a celle du cisplatine. L'objectif de ce travail etait d'etablir une relation structure-activite pour ces complexes en etudiant leurs reactions d'aquation et d'anation, puis leur reaction de formation et de reconnaissance d'adduits platine-adn. L'etude cinetique par spectrophotometrie a permis de proposer un mecanisme d'aquation commun aux complexes. La determination des constantes cinetiques des deux reactions d'aquation et d'anation en fonction de la pression, a conduit au profil reactionnel en volume, qui prouve le caractere associatif du mecanisme classique pour ce type de reaction. L'etude cinetique par spectrophotometrie et par absorption atomique, de la reaction entre l'adn et ces complexes confirme le mecanisme classique en deux etapes, aquation et platination de l'adn par le complexe monochloromonoaquaplatine. La stabilite de l'adduit platine-adn-uvrab definie par la constante d'equilibre k est utilisable comme critere pour definir une relation structure-activite pour les complexes diaminedichloroplatine. La comparaison des donnees structure-activite in vivo publiees a mis en evidence une structure commune aux complexes du platine a proprietes antitumorales, qui permet d'elaborer une relation structure-activite