Analyse de la contribution de diverses regions du cluster beta globine au determinisme genetique de l'expression de l'hemoglobine ftale

par MOHCINE BENNANI MECHITA

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de J. ELION.

Soutenue en 1994

à Paris 6 .

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  • Résumé

    L'augmentation de l'hemoglobine ftale (hb f) a un effet benefique sur la presentation clinique de la drepanocytose et des beta-thalassemies. En raison de ses implications therapeutiques, la commutation ftale/adulte a fait l'objet de nombreux travaux afin de mieux comprendre les mecanismes responsables de la regulation des genes de globine au cours du developpement. En effet, savoir reactiver la synthese d'hb f ou bloquer le passage gamma beta est d'un interet considerable pour le traitement des hemoglobinopathies puisqu'elle permettrait de compenser le defaut moleculaire sur le gene adulte. Dans les memes perspectives, de nombreuses etudes se sont orientees vers l'induction d'hb f par voie pharmacologique. Quatre drogues ont ete utilisees: la 5-azacytidine, l'hydroxyuree, l'erythroproietine et le butyrate. Dans ce contexte notre travail a eu pour but d'etudier plus en detail les determinants genetiques, lies au cluster beta, de l'expression de l'hb f. A cet egard nous avons: i) compare phenotype et genotype chez des parents et enfants thalassemiques afin de preciser les regions du locus beta globine susceptibles d'influencer la capacite a synthetiser de l'hb f sous l'effet d'un stress anemique, ii) analyse ces regions ou determinants en correlation avec le phenotype, en dehors du stress associe a une mutation du locus beta globine, iii) apprecie la frequence des matrices dites favorables pour une expression elevee de l'hb f chez des sujets normaux appartenant a diverses ethnies. Nous demontrons l'existence de 3 groupes de determinants genetiques associes a la beta-thalassemie correspondant respectivement a: un taux eleve de ggamma et d'hb f (groupe i), un taux eleve de ggamma mais un taux bas d'hb f (groupe ii), un taux tres bas aussi bien de ggamma que d'hb f (groupe iii). Chaque groupe correspond a une (des) combinaison(s) specifique(s) sur le meme chromosome de polymorphisme(s) affectant des zones de regulation des genes globine. Les memes determinants sont observes chez des enfants diabetiques en relation avec l'expression de l'hb f. Ceci est en faveur de la generalite des concepts developpes. Nos resultats demontrent aussi que les memes motifs de sequences polymorphes, observes sur des matrices genetiques bien definies dans le cas des hemoglobinopathies, sont retrouvees sur des chromosomes normaux, quel que soit le groupe de population etudiee, donc en absence de pression selective due a la mutation thalassemique. Aucune difference n'est observee dans le niveau d'heterogeneite des matrices entre sujets normaux et beta-thalassemiques. On peut donc conclure que les matrices favorables n'ont pas ete selectionnees dans les populations thalassemiques et donc ne participent pas a l'equilibre selectif beta-thalassemie/paludisme


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Informations

  • Détails : 211 P.
  • Annexes : 248 REF.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Accessible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1994
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