Regulation autocrine de la progression tumorale des cellules epitheliales mammaires humaines hbl100 par le fgf2 et le fgf4

par Boussad Souttou

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de M. CREPIN.

Soutenue en 1994

à Paris 6 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Les fgfs (fibroblast growth factors) sont des polypeptides mitogeniques pour un large spectre de cellules. Ils jouent un role important pendant le developpement embryonnaire, la reparation tissulaire, l'angiogenese et le developpement tumoral. Dans le but d'etudier le role des fgfs dans l'apparition et la progression des tumeurs mammaires humaines, nous avons utilise la lignee de cellules epitheliales de sein hbl100, qui est immortelle mais pas tumorale. Nous avons demontre que cette lignee synthetise les trois formes (18 kda, 22 kda et 24 kda) du fgf2 (fgf basique). Ces polypeptides ont ete detectes dans les extraits cellulaires et dans les milieux conditionnes par les cellules hbl100 a l'aide d'un anticorps anti-fgf2, montrant que ce facteur de croissance est secrete malgre l'absence d'un peptide signal. Les cellules hbl100 proliferent dans un milieu depourvu de facteurs de croissance et cette proliferation est inhibee par des igg dirigees contre le fgf2. Ces resultats indiquent que le fgf2 secrete stimule la croissance des cellules hbl100 de facon autocrine. La transfection des cellules hbl100 par le gene fgf4 a permis d'isoler 5 clones cellulaires ayant integre de 1 a 6 copies de ce gene. Ces clones synthetisent et secretent differentes quantites de fgf4 mais des quantites de fgf2 identiques a celle de hbl100. Tous les clones ainsi que la lignee parentale synthetisent les memes quantites d'arnm des recepteurs aux fgfs (flg, fgfr3 et fgfr4). La proliferation cellulaire en milieu depourvu de serum, la densite cellulaire a confluence et la croissance en milieu semi-solide des lignees exprimant le fgf4 sont plus elevees que celles des cellules transfectees seulement par le gene de selection et de la lignee parentale hbl100 et dependent de la quantite de fgf4 produite. Les anticorps neutralisant le fgf2 inhibent la croissance des cellules qui ne synthetisent pas de fgf4 mais n'affectent pas celle des cellules qui en synthetisent. Ces resultats indiquent que l'expression du gene fgf4 transforme les cellules hbl100 et les rend independantes du fgf2 pour leur croissance. Cependant, seul le clone hh9, qui fabrique et secrete la plus grande quantite de fgf4, est fortement tumorigene dans la souris nude. Les tumeurs obtenues sont richement vascularisees et tres invasives. L'etude des proteases impliquees dans l'invasivite tumorale a revele une production de collagenase iv et des activateurs du plasminogene (upa et tpa). Les activites collagenase iv et urokinase (upa) sont quasi-identiques dans toutes les lignees. L'activite de l'activateur du plasminogene tissulaire (tpa) n'est detectee significativement que dans les lignees exprimant le gene fgf4. Cette induction de l'activite du tpa est due a l'augmentation de la production de l'enzyme et a une forte diminution de celle de l'inhibiteur pai-1. Ces resultats indiquent que le fgf2 et le fgf4 peuvent intervenir en tant que facteurs de croissance autocrines dans l'apparition et la progression des tumeurs mammaires. Le fgf2 interviendrait dans les etapes precoces comme facteur de survie et le fgf4 dans les etapes tardives comme facteur de progression

  • Titre traduit

    Autocrine regulation of tumoral progression of human mammary epithelial cells hbl100 by fgf2 and fgf4


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Informations

  • Détails : 240 P.
  • Annexes : 364 REF.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T Paris 6 1994 443
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1994
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