Etude structurale et analyse conformationnelle par rmn #1h, #1#3c, #1#5n de nouveaux agents modulateurs de la resistance multi-drogues

par MICHEL AMM

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de N. PLATZER.

Soutenue en 1994

à Paris 6 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    L'echec d'une chimiotherapie dans le traitement d'un cancer est souvent du au phenomene de resistance multi-drogues (mdr) dans lequel se trouve implique la proteine gp 170 (p-gp). Le n,n'-diallyl-6-2,2-bis-(4-fluoro-phenyl)-ethylamino-piperidin-1-yl-1,3,5 triazine-2,4-diamine bis methanesulfonate (s9788) developpe par les laboratoires servier a presente une activite modulatrice interessante. Afin de tenter de mettre en evidence une relation structure activite, une analyse structurale et conformationnelle de ce compose a ete effectuee par rmn #1h, #1#3c et #1#5n en comparaison avec une serie de composes analogues, en particulier le n,n'-diallyl-6-4-bis-(4-fluoro-phenyl)-methyl-piperazin-1-yl-1,3,5 triazine-2,4-diamine bis methanesulfonate (s2620) dont l'activite biologique est nettement plus faible. Des structures a l'etat solide ont ete determinees par rx. Tous ces composes presentent les caracteristiques communes suivantes: les azotes lies a la triazine se trouvent strictement dans l'etat d'hybridation sp#2 et la barriere de rotation autour des liaisons entre ces azotes et les carbones de la triazine est donc tres elevee. Le rotamere qui devient majoritaire pour les bases a basse temperature et qui est hautement privilegie a toutes temperatures lorsque la protonation intervient sur la triazine est celui qui est observe a l'etat cristallin. Le site de protonation sur la triazine est l'azote situe dans le plan median. L'etude des temps de relaxation longitudinale montre que les chaines amino-allyle ont une grande rigidite. Le compose s9788 possede en outre les particularites suivantes: un site amine protone au ph physiologique une conformation unique pour le cycle piperidine ce qui confere a cette molecule une grande rigidite, cette caracteristique semblant etre tres importante pour l'activite biologique

  • Titre traduit

    #1h, #1#3c and #1#5n nmr structural and conformational analysis of new multidrug resistance modulating agents


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Informations

  • Détails : 199 P.
  • Annexes : 63 REF.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Accessible pour le PEB
  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T Paris 6 1994 301
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1994
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