Inhibiteurs de proteine-tyrosine kinases : interets dans l'etude de la transmission du signal mitogene et en chimiotherapie anticancereuse

par KOFFI WENCESLAS AGBOTOUNOU

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de J. PIERRE.

Soutenue en 1994

à Paris 6 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    L'activite proteine tyrosine kinase (ptk) est associee a des proteines qui sont soit des recepteurs transmembranaires de facteurs de croissance soit des proteines cytosoliques. Elle est directement impliquee dans la transmission du signal aboutissant soit a la division cellulaire soit a la differenciation. Mais elle est aussi impliquee dans certains cas de cancers humains comme celui du sein, celui du colon et de certaines leucemies. L'utilisation de molecules capables d'inhiber cette activite ptk est d'un double interet: (1) dissequer et mieux comprendre quels sont les evenements biologiques induits par l'activite ptk des recepteurs lors de la transmission du signal et qui sont necessaires et/ou indispensables pour la mitose, (2) apporter un gain therapeutique dans le traitement de certains cancers. C'est ce en quoi a consiste ce travail de these. Nous avons etudie l'action d'un inhibiteur de ptk, la tyrphostine rg 50864 ou ag213, sur les evenements induits par l'activite ptk du recepteur de l'egf apres fixation de l'egf. De facon inattendue, la tyrphostine active l'activite de la map kinase (mapk) stimulee par l'egf (un evenement precoce) ; mais elle inhibe la synthese d'adn stimulee par l'egf (un evenement tardif). Nous avons aussi examine la capacite d'autres tyrphostines (ag18, ag34, ag82) ainsi que des lavendustines a et c6 a inhiber l'activite ptk transformante de la proteine c-src mutante. Les tyrphostines sont capables d'inhiber l'activite ptk in vitro et dans les cellules intactes, et de reverser, par la meme, la morphologie transformee des cellules. Les lavendustines a et c6 sont aussi capables d'inhiber toutes deux l'activite ptk de la proteine c-src mutante in vitro, mais seule la lavendustine c6 a une activite inhibitrice dans les cellules intactes ; cependant, elle ne reverse pas la morphologie transformee. L'inhibition par les tyrphostines et la lavendustine c6 de la phosphorylation sur tyrosine des substrats cellulaires induite par la proteine c-src mutante est differente quand les cellules ont ete traitees par les tyrphostines et par la lavendustine c6. Ces resultats suggerent donc que l'inhibition de la phosphorylation sur tyrosine de certains substrats cles, comme la cortactine p85 par exemple, est necessaire a la reversion morphologique et peut-etre alors a l'activite antitumorale


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Informations

  • Détails : 197 P.
  • Annexes : 524 REF.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Accessible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1994
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