Mecanismes precoces d'amplification genique dans les cellules de mammiferes

par Franck Toledo

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de M. DEBATISSE-BUTTIN.

Soutenue en 1994

à Paris 6 .

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  • Résumé

    L'amplification genique est l'acquisition par la cellule de multiples copies d'un ou de plusieurs gene(s). Chez les mammiferes, l'amplification genique a retenu l'attention a cause du role de l'amplification d'oncogenes dans l'evolution de nombreuses tumeurs. Nous avons analyse les structures formees lors des etapes precoces du processus d'amplification du gene de l'adenylate desaminase 2 (ampd2) dans une lignee de fibroblastes de hamster, par hybridation in situ fluorescente avec des sondes du gene ampd2 et de plusieurs marqueurs qui lui sont lies physiquement. Cette etude a montre l'existence de deux mecanismes moleculaires differents pour amplifier ce gene. Le premier consiste en des cycles de pont-cassure-fusion entre chromatides surs: les produits attendus de ce mecanisme et certains de ses intermediaires ont ete observes. Ce mecanisme est directement responsable de la formation d'unites amplifiees intrachromosomiques. Le deuxieme est un processus d'amplification extrachromosomique vraisemblablement independant du precedent, qui serait initie par l'excision d'une sequence contenant le gene selectionne, ce qui engendre un double minute. Dans les conditions experimentales employees, les mutants amplifies resultent majoritairement de cycles de pont-cassure-fusion chromatidiens. Les proprietes de rearrangements chromosomiques frequents dans les cellules amplifiees chromosomes dicentriques ou en anneau suggerent que ces structures s'observent lorsqu'un cycle de pont-cassure-fusion chromatidien est perturbe par un evenement secondaire de cassure additionnelle ou d'endoreduplication. Par ailleurs, a ces etapes precoces les chromosomes amplifies destabilisent l'organisation nucleaire: nos observations suggerent qu'une partie des sequences amplifiees seraient extrudees dans des micronoyaux, ce qui conduir ait au raccourcissement des unites amplifiees intrachromosomiques et a la formation de chromosomes rearranges et de cellules polyploides. Les arguments suggerant que ces mecanismes sont responsables de l'amplification d'oncogenes et de remaniements chromosomiques dans les cellules tumorales sont discutes , notamment ceux considerant qu'une mutation du gene p53, un evenement observe dans de nombreux cancers, favorise l'initiation de cycles de pont-cassure-fusion chromatidiens


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Informations

  • Détails : 178 P.
  • Annexes : 249 REF.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1994
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