Adaptation de l'adenovirus pour la therapie genique

par LESLIE STRATFORD-PERRICAUDET

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées. Psychologie. Sciences médicales

Sous la direction de Daniel Blangy.

Soutenue en 1994

à Paris 6 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    La therapie genique somatique est en passe de devenir une realite. La methodologie utilisee a ce jour pour assurer le transfert genique repose sur l'utilisation de retrovirus. Malheureusement, le transfert genique par ces virus necessite des cellules en division, ce qui limite considerablement le champ d'application. Nous avons developpe une autre strategie reposant sur l'utilisation d'adenovirus defectifs pour la replication. Nous avons pu montrer qu'il est possible de transferer efficacement et durablement des genes dans des organes constitues de cellules se divisant lentement ou pas du tout. Le transfert de genes est assure cette fois par injection directe du virus recombinant. Nous avons pu etablir pour la premiere fois la faisabilite d'une correction genique d'un deficit enzymatique. Des souris, deficientes en ornithine transcarbamylase (otc), une enzyme du cycle de l'uree, ont vu leur metabolisme hepatique corrige a la suite d'une inoculation par voie generale d'un adenovirus recombinant portant l'adnc de l'otc. Nous avons pu montrer que la neosynthese d'otc s'accompagne d'une correction de l'ensemble des phenotypes lies au deficit. Nous avons ensuite cherche a transferer des genes dans l'epithelium pulmonaire pour lequel l'adenovirus a un tropisme naturel. Le clonage recent du gene cftr dont la deficience est responsable de la mucoviscidose nous a fourni l'opportunite attendue. Nous avons construit un adenovirus recombinant portant l'adnc cftr humain et demontre son activite en culture cellulaire et in vivo chez le cotton rat. Des experiences ont egalement permis d'identifier les types cellulaires de l'epithelium bronchique humain qui sont des cibles pour l'adenovirus. L'efficacite de notre construction ad-cftr a corriger le flux ionique chez des patients atteints de mucoviscidose est en cours d'evaluation. D'autres applications therapeutiques chez l'homme sont maintenant envisageables a tres court termes. Elles passeront par des ameliorations de vecteurs afin d'en diminuer la diffusion accidentelle et l'immunoreactivite

  • Titre traduit

    Adaptation of adenovirus for gene therapy


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Informations

  • Détails : 243 P.
  • Annexes : 264 REF.

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1994

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  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 1994PA066265
  • Bibliothèque : Université Paris-Est Créteil Val de Marne. Service commun de la documentation. Section multidisciplinaire.
  • PEB soumis à condition
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