Application des systemes metalloporphyriniques modeles du cytochrome p-450 a l'hydroxylation de composes aromatiques et au metabolisme oxydatif de medicaments

par MARIE-NOELLE CARRIER et B. TREMILLON

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de D. MANSUY.

Soutenue en 1994

à Paris 6 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Les systemes metalloporphyriniques modeles du cytochrome p-450 ont ete utilises pour realiser l'hydroxylation de composes aromatiques. Dans le cas de l'anisole, les systemes qui associent a une tetraarylporphyrine de manganese polyhalogenee, comme catalyseur, l'eau oxygenee, comme oxydant, en presence d'imidazole conduisent aux meilleurs rendements totaux en produits resultant d'une monohydroxylation (jusqu'a 70%) avec une tres bonne chimioselectivite en faveur de l'hydroxylation aromatique (jusqu'a 99%). Ces systemes conduisent a une hydroxylation presque exclusivement en para du cycle aromatique. Un second type de systemes associant h#2o#2 a une porphyrine de fer substituee par des groupements electroattracteurs (no#2, halogenes) sur les pyrroles a permis de favoriser l'oxydation en ortho du cycle grace a l'intervention d'une entite oxydante differente vraisemblablement un complexe hydroperoxo de fer. Les systemes metalloporphyriniques ont egalement ete utilises pour oxyder divers medicaments. Ils ont permis de reproduire avec une bonne selectivite plusieurs des reactions realisees in vitro par des isoenzymes du cytochrome p-450 principalement par celles de la forme 3a. Ainsi dans le cas de la lidocaine, deux systemes ont ete selectionnes qui miment chacun selectivement deux formes de cytochromes p-450: d'une part, le systeme mn(tdcpp)cl/imidazole/h#2o#2 qui reproduit la n-desethylation oxydante de la molecule et d'autre part, le systeme mn(tdcspp)cl/ peracide qui mime l'hydroxylation des methyles aromatiques. La diversite des systemes metalloporphyriniques et leur facilite de mise en uvre ont permis de deplacer le site d'oxydation de l'azote, site le plus oxydable, vers les methyles benzyliques. Les produits primaires d'oxydation peuvent etre pieges par acetylation in situ avant oxydation ulterieure. Dans le cas de l'ebastine, le systeme mn(tdcpp)cl/ imidazole/ h#2o#2 realise la n-desalkylation oxydante de la molecule. Des etudes in vitro a l'aide de microsomes de foie de rats du metabolisme d'oxydation de l'ebastine ont alors montre que cette reaction etait une voie metabolique dependante d'une isoenzyme du cytochrome p-450 de la forme 3a. Cette etude a montre que l'utilisation des systemes metalloporphyriniques est une technique performante pour la prediction et la production de metabolites potentiels d'un xenobiotique


  • Pas de résumé disponible.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 230 P.
  • Annexes : 178 REF.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1994
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.