Régulation de la production du TNF par les stimulants des récepteurs de l'adénosine et d'autres médicaments anticytokines

par Valérie Le Vraux

Thèse de doctorat en Médecine

Sous la direction de Laurence Chauvelot-Moachon.

Soutenue en 1994

à Paris 5 .


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  • Résumé

    Le TNF est une cytokine pléiotropique avec des propriétés pro-inflammatoires. Il joue un rôle pathogénique ou de facteur aggravant dans de multiples pathologies touchant les grands systèmes de l'organisme. Ainsi, inhiber la production et/ou les effets du TNF représentent des cibles thérapeutiques majeures. Le but de notre travail a été de caractériser le profil d'action anti-TNF des stimulants des récepteurs de l'adénosine par une approche in vitro, utilisant la culture de monocytes humains associée à une approche in vivo, évaluant les effets d'un des agonistes des récepteurs de l'adénosine les plus puissants in vitro, dans deux modèles de réaction de phase aiguë chez le rat: modèle du choc endotoxinique connu comme étant dépendant du TNF et le modèle de l'œdème plantaire à la carragénine dont nous montrons qu'il est, au moins en partie, également dépendant du TNF. A partir de l'étude sur les monocytes humains stimulés avec de l'endotoxine, nous avons établi que l'adénosine et ses analogues inhibent la production de TNF à des concentrations, pour les plus actifs, inférieures à 10-6M voire 10-7M. De l'ordre de puissance d'activité des agonistes testés suggère la mise en jeu, partielle mais prépondérante, des récepteurs purinergiques du sous-type A2b. La mise en évidence d'une propriété anti-TNF similaire avec les médicaments agissant par l'intermédiaire de l'adénosine, (inhibant son captage par la cellule ou inhibant sa dégradation) suggère que l'adénosine puisse être ajoutée à la liste des substances endogènes anti-inflammatoires. La recherche de facteurs de couplage mis en jeu dans l'inhibition de la régulation du TNF par les agonistes des récepteurs de l'adénosine permet d'éliminer l'AMPc et le GMPc en tant que seconds messagers et incite à rechercher d'autres mécanismes de transduction. Néanmoins, l'association des agonistes des récepteurs de l'adénosine avec les agents stimulant l'adénylate cyclase ou avec les inhibiteurs de phosphodiestérase à AMPc permet de renforcer, voire de potentialiser, l'inhibition de la production de TNF. Les effets observés in vitro apparaissent pharmacologiquement relevants car l'utilisation des deux modèles d'inflammation a permis d'établir que la R-phénylisopropyladénosine (R-PIA), à de faibles doses (inférieurs à 0,5 mg/kg) inhibe fortement la production sérique de TNF dans le modèle du choc endotoxinique et est presque aussi puissante qu'un glucocorticoïde dans le modèle de l'œdème plantaire à la carragénine. Son action anti-oedémateuse est reproduite par l'administration d'un anticorps monoclonal anti-TNF et est associée à une réduction marquée des concentrations de TNF au site inflammatoire local. En revanche, la régulation de la production de la production d'IL6, systémique ou locale est régulée de façon différente dans les deux modèles expérimentaux. Ces résultats indiquent que les stimulants des récepteurs de l'adénosine peuvent être considérés comme une nouvelle classe pharmacologique d'anticytokines anti-inflammatoires qui agissent soit directement en tant qu'agonistes purinergiques P1 soit par l'intermédiaire de l'adénosine endogène.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (250 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr.

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