Interactions entre l'adn et des derives du platine (ii) : activite catalytique de la double helice d'adn

par DOMINIQUE PAYET

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Marc Leng.

Soutenue en 1994

à Orléans .

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  • Résumé

    Il est generalement admis que l'activite antitumorale du cis-diamminedichloroplatine(ii) (ou cis-ddp) decoule de la formation des adduits bifonctionnels sur l'adn. L'adduit monofonctionnel forme lors de la reaction des derives triamine-platine monofonctionnels de la forme cis-pt(nh#3)#2(am)cl#n#+ (am: amine cyclique) avec l'adn, est stable dans l'adn simple brin mais il est instable dans l'adn en double helice. Deux reactions se produisent. La premiere correspond a la rupture de la liaison covalente pt-adn (reaction 1), la seconde a la rupture de la liaison covalente pt-am (reaction 2): adn-cisptamadn + cisptam (1) adn-cisptamadn-cispt + am (2) l'etude systematique de ces reactions catalysees par la double helice, montre que les rendements des deux reactions dependent de plusieurs parametres tels que la conformation de la double helice, la nature chimique de am et des groupements non partants du platine(ii), la nature et la concentration en sel du milieu. La liberation de am (reaction 2) conduit a la formation d'adduits bifonctionnels identiques a ceux du cis-ddp. Dans une solution 1 m nacl, la reaction 2 est majoritaire et conduit a la formation de l'adduit monofonctionnel cis-pt(nh#3)#2(dg)cl#+. Ce resultat nous a permis d'etudier les cinetiques de formation des adduits bifonctionnels du cis-ddp a partir de l'adduit monofonctionnel. Ces cinetiques sont sequence dependantes. Le trans-ddp, stereoisomere du cis-ddp, est pharmacologiquement inactif. Pourtant, il forme des adduits bifonctionnels sur l'adn. Nous montrons que le pontage intrabin 1,3-trans-pt(nh#3)#2d(gxg) (x = t, c ou a) est stable dans un adn simple brin, mais se rearrange en un adduit bifonctionnel interbrin des que l'adn en simple brin est apparie avec son brin complementaire. Ceci est un autre exemple demontrant que la double helice d'adn peut catalyser une reaction. D'autre part, nous observons que la vitesse de conversion de l'adduit monofonctionnel du trans-ddp en adduit bifonctionnel est lente ; ceci peut expliquer l'inactivite therapeutique du trans-ddp. Nous montrons que les adduits bifonctionnels du cis-ddp sont sensibles a la lumiere. Une des photoreactions correspond a la rupture de la liaison pt-guanine

  • Titre traduit

    Interactions between dna and platinum (ii) derivatives: catalytic activity of the dna double helix


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Informations

  • Détails : 121 P.
  • Annexes : 181 REF.

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