Ligands et complexes amphiphiles perfluoroalkyles a finalite biomedicale

par CHRISTOPHE GUILLON

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de M. POSTEL.

Soutenue en 1994

à Nice .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Les principaux objectifs de ce travail consistaient a preparer de nouveaux complexes perfluoroalkyles amphiphiles, agents therapeutiques potentiels, susceptibles d'etre actifs en chimiotherapie du cancer (ferriciniums, titanocenes et complexes du platine et du palladium) ou de servir comme agents de contraste pour l'imagerie par resonance magnetique (irm) (complexes du gadolinium) et d'etre vectorises par des liposomes ou des emulsions de fluorocarbures, puis a evaluer leurs proprietes biologiques (toxicite, activite antitumorale, pouvoir contrastant). Des 1,1'-bis-(acyl)- et des 1,1'-bis-(alkyl)-ferriciniums perfluoroalkyles etaient vises (via leurs precurseurs ferrocenes). Les derives acyles ont pu etre obtenus avec de bons rendements, tandis que l'insolubilite des alkyl-ferrocenes perfluoralkyles ne nous a pas permis d'atteindre les derives de la seconde serie. Nous avons synthetise de nouveaux ligands (i) cyclopentadienyles, (ii) bipyridines et (iii) derives de l'acide diethylene triamine pentaacetique, porteurs de chaines perfluoroalkylees ; cependant nos tentatives de complexation sur, respectivement (i) le titane, (ii) le platine ou le palladium et (iii) le gadolinium, se sont soldees par des echecs. Nous avons evalue la toxicite aigue d'une serie existante de complexes bipyridines perfluoroalkyles du platine et du palladium encapsules dans des liposomes. Cette etude nous a permis de montrer que leur toxicite par injection par voie intraveineuse ou intraperitoneale est plus faible que celle du cis-platine. Ce resultat laisse esperer un bien meilleur index therapeutique pour ces nouveaux complexes puisque certains d'entre eux sont, in vitro, des agents cytotoxiques aussi efficaces que le cis-platine. Lors de nos etudes, nous avons mis en evidence deux reactions originales que nous avons examinees de maniere approfondie. Il s'agit, d'une part, d'un echange fluor/chlore accompagne d'un rearrangement stereospecifique sur une liaison ethylenique portant une terminaison perfluoree et, d'autre part, de la formation de benzofuranyl-ferrocenes. Nous avons montre la specificite de la formation des composes benzofuranyls a partir d'acyl-ferrocenes rendus tres lipophiles par la presence de chaines hydrocarbonees tres longues


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  • Détails : 98 P.
  • Annexes : 136 REF.

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