Etude du mode d'action de l'interleukine 1 dans les lymphocytes t. Mise en evidence d'une cascade d'evenements moleculaires faisant intervenir le recepteur de l'il-1 de type ii, la production de la prostaglandine b#2 et l'activation de proteines tyrosine kinases

par Nancy Cattan

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de B. ROSSI.

Soutenue en 1994

à Nice .

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  • Résumé

    Premiere partie. L'activation des lymphocytes t est un evenement central de la reponse immunitaire. Elle requiert deux signaux: le premier est delivre par le recepteur de l'antigene, le second, non specifique de l'antigene, fait intervenir des molecules de surface dites accessoires ou des cytokines telles que l'interleukine 1 (il-1). Si les effets de l'il-1 sont clairement definis, les connaissances concernant son mode d'action demeurent tres restreintes. Nos travaux ont concerne l'etude du mecanisme de transduction de l'il-1 dans les cellules de la lignee leucemique humaine t jurkat. Nous avons montre que l'il-1 stimule specifiquement la synthese de la prostaglandine b#2 (pgb#2), selon un mecanisme impliquant la synthese de novo des enzymes responsables de la conversion de pge#2 en pgb#2, la pge#2 deshydratase et/ou la pga#2 isomerase. La pgb#2 peut totalement se substituer a l'il-1 pour stimuler la secretion d'interleukine 2 (il-2) et l'expression de la chaine du recepteur d'il-2, deux reponses tardives essentielles de l'activation cellulaire. Des anticorps anti-pgb#2 inhibent tres fortement l'induction par l'il-1 de ces deux evenements mais n'affectent pas le signal delivre par des esters de phorbol confirmant la specificite de pgb#2 dans la transmission du signal delivre par l'il-1. La stimulation de cellules jurkat par l'il-1 induit, d'autre part, la phosphorylation tardive (4 heures) de nombreuses proteines sur des residus tyrosine. La cinetique de phosphorylation se superpose totalement au profil de production de pgb#2 induite par l'il-1, suggerant une participation de cette prostaglandine dans le controle positif de l'il-1 sur l'activation des tyrosine kinases. Corroborant cette hypothese, pgb#2 induit un profil de phosphorylation fortement analogue a celui de l'il-1 mais a des temps beaucoup plus precoces (5-10 min). Nous avons enfin montre que les cellules jurkat exprimaient exclusivement le recepteur de l'il-1 de type ii (il-1rii) et nous avons mis en evidence, pour la premiere fois, que ce recepteur etait capable de transmettre un signal intracellulaire mesure par la production de pgb#2, l'activation de tyrosine kinases et la translocation du facteur de transcription nf-kb au noyau. Nous proposons donc une nouvelle voie de transduction du signal delivre par l'il-1 via l'il-1rii et faisant intervenir pgb#2 en tant que mediateur des effets de l'il-1. Deuxieme partie. L'utilisation de drogues affectant le fonctionnement des canaux ioniques a largement contribue a mettre en evidence, de facon indirecte, la participation des canaux, notamment k#+, aux processus d'activation et de proliferation des lymphocytes t. Nous avons montre que des bloqueurs de canaux k#+ induisaient non seulement l'inhibition de la secretion d'il-2 et de la proliferation des lymphocytes t mais aussi, de facon inattendue, d'importantes modifications du metabolisme des phospholipides, plus particulierement une synthese accrue de phosphatidylserine (ptdser). L'addition de ptdser exogene mime les effets des bloqueurs de canaux k#+. Nous proposons donc un mecanisme d'inhibition de l'activation lymphocytaire faisant intervenir la ptdser en tant que mediateur des effets des antagonistes des canaux k#+


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  • Détails : 228 P.
  • Annexes : 520 REF.

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