Inhibition de la replication du virus de l'immunodeficience humaine par une nouvelle famille d'arn antisens

par LAURENCE CAGNON

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de A. DOGLIO.

Soutenue en 1994

à Nice .

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  • Résumé

    Parmi les differentes approches conceptuelles elaborees autour de la therapie genique du sida, nous avons choisi de privilegier l'expression intracellulaire d'arn antisens presentant une activite anti-hiv. L'originalite de ce travail reside dans le developpement d'une nouvelle famille d'arn antisens utilisant les genes va1 des adenovirus comme systeme navette pour leur expression intracellulaire. Le gene va1 presente la particularite d'etre efficacement transcrit par l'arn polymerase iii en de petits arn (160 nucleotides) tres structures. Grace a ce systeme genetique original, nous avons developpe des arn antisens destines a inhiber la replication du virus hiv-1. La structure secondaire remarquable de l'arn va1 a ete utilisee avec profit pour y inserer de tres courtes sequences antisens choisies pour leur grande conservation au sein d'un grand nombre d'isolats hiv. L'expression stable et abondante de ces chimeres va1-antisens dans des lymphocytes t humains (lignee cem) confere a ces cellules une protection durable et specifique vis a vis de l'infection par hiv-1. La specificite et la selectivite d'action des va arn antisens ont ete verifiees au cours d'experiences utilisant la souche hiv-2 qui ne presente que 64,8% d'homologie avec la souche hiv-1 ou une sequence aleatoire controle. Les cinetiques d'infections obtenues montrent que l'expression des arn va1 #crev ne perturbe pas la replication de la souche hiv-2. Les arn va1 #crev et va1 #ctat agissent donc bien comme des inhibiteurs specifiques et selectifs de la replication virale. L'efficacite de fonctionnement associee a l'absence de toxicite de ces molecules laissent presager de leur utilisation potentielle dans des therapies futures


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Informations

  • Détails : 211 P.
  • Annexes : 375 REF.

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