Les recepteurs mitogeniques couples aux proteines g (-thrombine et serotonine 5-ht#2) : clonage, expression fonctionnelle et mecanismes de desensibilisation

par VALERIE VOURET-CRAVIARI

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Jacques Pouysségur.

Soutenue en 1994

à Nice .

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  • Résumé

    Nous nous sommes interesses a l'implication des recepteurs couples aux proteines g dans le controle de la proliferation cellulaire. Notre modele, la lignee ccl39 de fibroblastes de poumon de hamster chinois, exprime le recepteur de la serotonine de type 5-ht#2 et le recepteur de la thrombine. Ce dernier active la phospholipase c (plc) via une proteine gq et inhibe l'adenylate cyclase via une proteine gi-like sensible a la toxine pertussique. L'utilisation du recepteur 5-ht#25, qui active specifiquement la plc, nous a permis de montrer que l'activation de cette enzyme ne constitue pas un element suffisant pour induire la proliferation des cellules ccl39. Par ailleurs, la comparaison des mecanismes impliques dans la desensibilisation des recepteurs 5-ht#2 et thrombine demontre que le recepteur de la thrombine est rapidement phosphoryle et internalise alors que le recepteur 5-ht2 est uniquement internalise. Le clonage par expression du recepteur de la thrombine a montre que ce recepteur fait partie de la famille des recepteurs a sept domaines transmembranaires et a permis de caracteriser un nouveau mecanisme d'activation des recepteurs. La thrombine grace a son activite proteasique clive au niveau d'un site specifique la partie nh2-terminale du recepteur. La nouvelle extremite produite joue le role de ligand en cis. Des peptides synthetiques, qui correspondent a la sequence adjacente au site de clivage du recepteur, activent les memes voies de signalisation precoce que la thrombine mais ne sont pas capables de stimuler la proliferation des cellules ccl39. Nous pensons que la thrombine, en plus de stimuler son recepteur, active une voie de signalisation qui pourrait impliquer une activite tyrosine kinase. Une etude des relations structure-fonction du ligand peptidique du recepteur nous a permis de caracteriser la taille minimale et les residus requis pour activer le recepteur clone


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  • Détails : 178 P.
  • Annexes : 204 REF.

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