Amidines cycliques derivees du d-mannose : synthese, structure et pouvoir inhibiteur vis-a-vis des glycosidases

par YVES BLERIOT

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de C. TELLIER.

Soutenue en 1994

à Nantes .

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  • Résumé

    L'objectif de cette these est de synthetiser et d'evaluer de nouveaux inhibiteurs de glycosidases de type amidines cycliques, analogues d'etat de transition, dans le but de les utiliser ulterieurement comme haptenes pour generer des anticorps catalytiques a activite glycosidasique. Dans le chapitre d'introduction, le mecanisme d'action des glycosidases est decrit. Une revue des principaux inhibiteurs de glycohydrolases isoles ou synthetises jusqu'a present et un apercu de leurs effets therapeutiques sont presentes. Dans le deuxieme chapitre, la synthese des differentes amidines est decrite. Une nouvelle voie de synthese originale pour aboutir aux amidines polyhydroxylees derivees du d-mannose est presentee. Enfin la synthese d'une amidine plus complexe, un pseudodimannoside lie en 1,6 par une liaison amidine, est detaillee. Dans le troisieme chapitre, ces molecules sont etudiees du point de vue structural conjointement par modelisation moleculaire et rmn. Il est demontre une tres grande analogie structurale avec l'ion oxocarbonium, etat de transition suppose de la reaction d'hydrolyse de la liaison osidique catalysee par les glycosidases. Dans le dernier chapitre, le pouvoir inhibiteur de ces molecules, de type competitif, est determine vis-a-vis de plusieurs exoglycosidases. Pour les amidines derivees du mannose, une etude enzymologique approfondie est realisee avec notamment l'etude du pouvoir inhibiteur en fonction du ph. Compte-tenu de l'excellent pouvoir inhibiteur de ces molecules, une utilisation ulterieure comme agent chimiotherapeutique peut etre envisagee


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Informations

  • Détails : 125 P.
  • Annexes : 160 REF.

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