Acide rétinoïque tout-trans : détermination par chromatographie liquideApplication à l'étude des mécanismes de non-linéarité de sa pharmacocinétique chez le rat

par Saïd El Mansouri

Thèse de doctorat en Sciences. Biochimie analytique

Sous la direction de Maurice Porthault.

Soutenue en 1994

à Lyon 1 .

Le président du jury était Maurice Porthault.


  • Résumé

    Afin d'ameliorer la sensibilite du dosage de l'acide retinoique tout-trans (art) dans les milieux biologiques, sa derivation par des agents fluorescents ou electroactifs a ete entreprise. La detection est realisee apres separation en chromatographie liquide. En fluorescence, la derivation de l'art par le pyrenyldiazomethane a pu etre realisee, mais le derive obtenu n'est pas fluorescent. Par ailleurs, des etudes de quenching ont montre que la fluorescence de la rhodamine b est faiblement inhibe par l'art, mais aucun derive n'a pu etre obtenu avec la rhodamine-ethanol, nouvellement synthetisee. En detection coulometrique, un derive de l'art a ete obtenu avec la tyramine, mais il n'est pas oxydable. Un nouveau reactif a ete alors synthetise: la ferrocenylethylamine. La derivation de 10 pmoles d'art a pu etre effectuee. Les conditions de derivation et de detection coulometrique ont ete fixees sur des solutions etalons: la limite de detection est de l'ordre d'une picomole injectee. L'application aux milieux biologiques reste delicate. Le dosage de l'art sur des echantillons plasmatiques a ete realise en detection uv, apres extraction en ligne avec un systeme de commutation de colonnes. La cinetique plasmatique de l'art est non lineaire. Afin d'expliquer les mecanismes responsables de cette non linearite, nous avons etudie sa pharmacocinetique chez 4 groupes de rats: le groupe 1 recoit une dose unique de 2 mg d'art par voie iv ; le groupe 2 recoit le meme traitement que le groupe 1 apres un pretraitement orale de 12j avec l'art ; le groupe 3 recoit une dose unique de 2 ou 5 mg par voie orale ; le groupe 4 recoit le meme traitement que le groupe 3 apres un traitement orale de 12 j avec l'art. L'analyse non compartimentale des donnees obtenues indiquent que la cinetique d'elimination de l'art est non lineaire apres administration iv d'une dose unique de 2 mg (groupe 1), et devient lineaire dans le groupe 2 (pretraite), avec augmentation du kme et du vmax d'elimination, qui proviendrait d'une autoinduction enzymatique. Par ailleurs, l'administration orale de 2 ou 5 mg, entraine une baisse de la surface sous courbe concentration-temps moyenne (ssc) quand la dose administree augmente, ceci pourrait s'expliquer par un mecanisme saturable de l'absorption. L'analyse de ces resultats grace a un modele tri-compartimentale, en considerant que l'absorption et l'elimination s'effectuent selon des processus saturables, confirme la regulation de l'elimination de l'art par autoinduction enzymatique apres administration reiteree de l'art, ainsi que son absorption selon un processus saturable apres administration reiteree de l' art: la vmax d'absorption baisse dans le groupe 4. Le volume de distribution diminue aussi apres pretraitement avec l'art, ce qui indiquerait une modification dans sa distribution tissulaire

  • Titre traduit

    All-trans-retinoic acid: liquid chormatography determination and it's time and dose dependent kinetics in rats, after oral or intravenous administration(s)


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Informations

  • Détails : 1 vol. (196 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 153-166

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  • Bibliothèque : Université Claude Bernard (Villeurbanne, Rhône). Service commun de la documentation. BU Sciences.
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