Identification de sites fonctionnels sur les récepteurs CD36 et CD62P au moyen de peptides de synthèse dérivés de leur séquence : implication dans les phénomènes d'adhésion cellulaire

par Nathalie Mercier

Thèse de doctorat en Sciences. Biochimie

Sous la direction de John McGregor.

Soutenue en 1994

à Lyon 1 .

Le jury était composé de John McGregor.


  • Résumé

    Certaines glycoproteines de la membrane plaquettaire, telles que la gpib-ix, la gpia-iia et la gpiib-iiia, jouent un role critique, actuellement bien defini, dans l'adhesion et/ou l'agregation plaquettaires. A ce jour, peu de choses sont connues sur les sites fonctionnels de certaines glycoproteines membranaires, telles que le cd36 et la p-selectine, impliquees dans les fonctions plaquettaires, ainsi que dans les interactions des plaquettes avec les leucocytes. L'objectif de ce travail a consiste a identifier et caracteriser des sites structuraux et fonctionnels sur les glycoproteines plaquettaires cd36 et p-selectine. Le cd36, egalement connu sous le nom de gpiiib, ou gpiv, est un recepteur multifonctionnel, implique dans les fonctions plaquettaires, l'inflammation, la cytoadherence des erythrocytes infectes par le plasmodium falciparum, et la phagocytose des neutrophiles senescents par les macrophages. Le cd36 a ete identifie comme l'un des recepteurs plaquettaires du collagene de type i, permettant l'interaction initiale des plaquettes avec le collagene. La gpia-iia prendrait ensuite le relais, et assurerait leur ancrage et leur etalement sur le collagene. L'utilisation de peptides synthetiques, correspondant a des regions estimees hydrophiles du cd36 m'a permis d'identifier sur le cd36 le site de fixation du collagene. En effet, le peptide 415-427 du cd36: 1) inhibe l'adhesion des plaquettes non activees sur le collagene; 2) inhibe egalement l'interaction du cd36 purifie avec le collagene; 3) se fixe directement au collagene; 4) inhibe l'agregation et la secretion plaquettaire uniquement lorsqu'elles sont induites par le collagene. Cette premiere partie de mon travail semble donc confirmer le role du cd36 dans l'adhesion des plaquettes au collagene de type i. La p-selectine, egalement connue sous le nom de gmp-140, padgem, et cd62p, est une glycoproteine localisee dans la membrane des granules des plaquettes au repos. Lorsque les plaquettes sont activees, la membrane des granules fusionne avec la membrane plaquettaire, et la p-selectine est redistribuee a la surface des plaquettes activees. Elle joue un role majeur dans l'inflammation, en particulier dans l'adhesion initiale, et le rolling des leucocytes sur les cellules endotheliales et les plaquettes. L'interaction de la p-selectine avec les leucocytes est inhibee par des glycanes sulfates, tels que l'heparine. Le site de fixation de l'heparine sur la p-selectine est donc proche, sinon identique, a celui des leucocytes. Je suis parvenue a identifier ce site, a l'aide de peptides synthetiques correspondant a des regions hydrophiles de la p-selectine. En effet, le peptide 51-61 de la p-selectine: 1) inhibe l'adhesion des plaquettes activees sur l'heparine; 2) se fixe directement et de facon specifique a l'heparine; 3) est elue d'une colonne d'heparine-sepharose par du nacl 1m. L'ensemble de ce travail a donc permis d'identifier le site de fixation du collagene de type i sur le cd36, ainsi que celui de l'heparine sur la p-selectine. Les peptides correspondant a ces sites presentent une activite biologique. Ils pourraient etre utilises, ulterieurement, a des fins therapeutiques, dans le cas de troubles vasculaires, tels que la thrombose et l'inflammation


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  • Détails : 1 vol. (207 f.-[17] f. de pl.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 170-206

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