Conception et synthèse d'inhibiteurs bisubstrat de la protéine kinase C

par Martine He-Houdin

Thèse de doctorat en Chimie organique et macromolécaire

Sous la direction de Christian Sergheraert.

Soutenue en 1994

à Lille 1 .


  • Résumé

    Le but de ce travail est l'obtention d'inhibiteurs de la proteine kinase c (pkc), enzyme impliquee dans la transduction du signal cellulaire. La plupart des inhibiteurs deja repertories agissent en se fixant directement sur un site de reconnaissance de la pkc et tres peu d'entre eux presentent une specificite satisfaisante. Afin d'obtenir des inhibiteurs plus specifiques et plus actifs, nous nous sommes proposes de concevoir des inhibiteurs bisubstrats susceptibles de se fixer simultanement sur deux sites de reconnaissance de la pkc. La premiere partie du travail est consacree a la conception et a la synthese d'inhibiteurs bis-atp. Comme monomere susceptible de reconnaitre chacun des deux sites accepteurs potentiels de l'atp, nous avons choisi un derive de l'isoquinoleine sulfonamide. La distance separant ces deux sites n'etant pas connue, les deux mimes atp ont donc ete condenses par des bras espaceurs de longueur variable. L'association de ces deux mimes nous a fourni de bons inhibiteurs de la pkc, neanmoins les valeurs des constantes d'inhibition observees (1 m) ne font pas penser a une interaction simultanee avec les deux sites de reconnaissance. Dans la deuxieme partie, des inhibiteurs susceptibles d'interagir simultanement au niveau de sites de liaison du substrat et de l'atp ont ete prepares. La distance separant les deux sites a ete evaluee par des techniques de modelisation moleculaire a partir de la structure cristallographique du domaine catalytique de la proteine kinase a (40% d'homologie avec celui de la pkc). La conception d'un mime atp specifique pkc (2-alkylamino-3-1h-indol-3-yl maleimide) puis sa fixation en n-term d'une sequence peptidique ont conduit a des inhibiteurs d'activite interessante.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (286 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 273-286

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université des sciences et technologies de Lille (Villeneuve d'Ascq, Nord). Service commun de la documentation.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50376-1994-148
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