Stratégies anti-cancéreuses : étude d'un système modulable de l'oncosuppression parvovirale

par Catherine Koering

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jean Rommelaere.

Soutenue en 1994

à Lille 1 .


  • Résumé

    Les parvovirus (h-1 et mvmp) sont oncotropes, oncosuppresseurs et oncolytiques. L'oncotropisme ne reflete pas un tropisme preferentiel des parvovirus pour les cellules transformees, mais le fait que celles-ci expriment des facteurs qui complementent/supplementent les fonctions virales permettant l'expression des proteines virales, le deroulement du cycle viral, la cytolyse et la production de virions. L'oncolyse in vitro et l'oncosuppression in vivo en sont les consequences, mais n'en sont pas des caracteristiques intangibles. En effet, si le virus a une activite cytolytique dans de nombreuses cellules tumorales et cytotoxique via sa proteine ns1, certaines cellules tumorales y resistent. Aussi avons nous essaye de concevoir le parvovirus recombinant qui permettrait l'oncolyse-oncosuppression, quelque soit la cellule tumorale infectee. Notre systeme a ete concu afin que le gene de la thymidine kinase (tk) du virus herpes simplex 1, dont le produit rend toxique l'acyclovir, soit uniquement transcrit dans les cellules permissives au parvovirus (mvmp). Grace a ce systeme permettant l'expression du gene tk, place dans un plasmide sous le controle d'elements regulateurs parvoviraux actifs uniquement en presence de ns1, nous avons induit la mort cellulaire par synergie entre les effets toxiques de ns1 et ceux de l'acyclovir. Un tel projet de therapie genique anti-cancereuse ne pose pas de probleme de specificite tissulaire, car bien que les parvovirus infectent aussi les cellules normales la proteine ns1 n'est active que dans les cellules transformees. Cependant, pour passer d'un vecteur plasmidique a un parvovirus recombinant, il faut disposer d'un systeme cellulaire permettant la production continue du virus recombinant, sans effet toxique de ns1, c'est a dire apte a complementer les fonctions d'un virus rendu defectif. Nous avons isole et caracterise une telle cellule (fr3t3c), qui nous permettrait de fabriquer une cellule de transcomplementation pour produire des parvovirus recombinants. Enfin, nous avons tire parti du fait que la majorite des cellules normales resistent a mvmp, pour evaluer l'effet de l'azatyrosine (substance potentiellement normalisante de la transformation, en particulier par le produit de l'oncogene ras), sur des cellules fr3t3c selectionnees pour leur capacite a pousser en colonies en milieu semi-solide, a former des tumeurs chez les souris athymiques (transformation spontanee), et devenues sensibles a mvmp. Nous avons observe que sous l'effet de l'azatyrosine une fraction importante des cellules mourait et, que les survivants avaient acquis un phenotype normalise, non tumorigene et resistant a mvmp. Ce travail a demontre que l'azatyrosine pouvait induire la normalisation de cellules dont la transformation est independante de ras.


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  • Détails : 1 vol. (144 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 120-144

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  • Bibliothèque : Lilliad Learning Center Innovation (Villeneuve d'Ascq, Nord).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50376-1994-92
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