Pharmacologie moléculaire des rétinoïdes : étude des relations structures-activité de nouveaux rétinoïdes de synthèse

par Isabelle Grillier

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Pierre Formstecher.

Soutenue en 1994

à Lille 1 .


  • Résumé

    La vitamine a et ses derives synthetiques (retinoides), exercent des effets biologiques multiples. Ils participent notamment au controle de l'homeostasie tissulaire. Le mecanisme d'action de ces molecules commence a etre elucide. Il necessite la liaison a des recepteurs nucleaires, recemment clones, qui se comportent alors comme des facteurs de transcription inductibles. Leur application therapeutique, longtemps restreinte a la dermatologie, apparait prometteuse dans le domaine de la cancerologie. Leur toxicite, limite neanmoins leur utilisation. La conception de molecules selectives offre l'espoir de restreindre cette toxicite cellulaire. Dans cette perspective, nous avons mis en place des modeles pharmacologiques pour etudier les relations structure-activite de nouvelles molecules. Ces modeles permettent une evaluation des retinoides de synthese, a partir de trois tests differents: i) la mesure de l'activite de liaison, i) la mesure de l'activite transactivatrice in vitro, i) la mesure de reponses biologiques: l'induction de la differenciation des cellules hl 60 et l'etude d'une reponse primaire: l'induction de la transglutaminase de tissu. Au total, cette etude a permis le developpement de molecules agonistes, actives aussi bien, in vitro que dans des modeles de differenciation cellulaire (composes 1, 2). Nous avons egalement obtenu des produits a activite agoniste selective des recepteurs alpha et beta a la fois au niveau de l'activite de liaison et de l'activite transactivatrice, ainsi qu'un compose antagoniste specifique des recepteurs gamma. Cette activite antagoniste modeste mais neanmoins significative necessite d'autres resultats pour etre confirmee. Malheureusement, ces composes triphenylethyleniques (7, 8) se revelent totalement inactifs aussi bien dans l'induction de la transglutaminase, que dans celle de la differenciation. Un point particulierement interessant concerne la discordance entre l'activite de liaison au recepteur et l'activite transactivatrice du compose ch55 et de certains de nos derives. Enfin les retinoides interagissent avec d'autres voies de transduction, au niveau de certaines reponses biologiques, comme celle des glucocorticoides qui repriment l'effet de la transglutaminase. Nous avons montre que pour deux lignees cellulaires leucemiques, cette inhibition necessite un recepteur des glucocorticoides fonctionnel.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (193 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 166-196

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université des sciences et technologies de Lille (Villeneuve d'Ascq, Nord). Service commun de la documentation.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50376-1994-18
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