Etude des modes de regulation post-traductionnelle de l'activite de la proteine p53 : la phosphorylation de p53 par la proteine kinase c

par CHRISTIAN DELPHIN

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de J.-J. LAWRENCE.

Soutenue en 1994

à Grenoble 1 .

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  • Résumé

    L'objet de cette these et l'etude de la regulation de l'activite de la proteine p53. Nous nous sommes plus particulierement interesse a la phosphorylation de p53 par la pkc in vitro et in vivo. Tout d'abord, nous avons presente une methode de purification de la proteine. Cette methode utilise l'interaction calcium-dependante de p53 avec la calciproteine s100b. L'interaction de p53 avec les calciproteines se traduit par l'inhibition de l'oligomerisation et la dissociation des oligomeres de p53 ainsi que par l'inhibition de la phosphorylation in vitro de p53 par la pkc. Les sites de phosphorylation de p53 par la pkc et un domaine d'interaction avec les calciproteines ont ete localises dans la partie c-terminale de la proteine. La proteine purifiee presente une reactivite importante de ses groupements soufres et nous avons montre que l'oxydation de ces residus est responsable d'une diminution de l'interaction de la proteine avec une sequence cible d'adn. Nous avons egalement montre que p53 lie l'adn sous forme de dimere et que la formation de complexes de plus hauts poids moleculaires est due a une addition de molecules supplementaires sur le complexe dimere/adn preforme. L'etude in vivo, utilisant un ester de phorbol pour stimuler l'activite de la pkc, a montre que ce traitement est capable, au moins dans le cas de cellules fibroblastiques transformees par ras et une proteine p53 thermosensible, de stimuler le blocage des cellules en phase g1 du cycle cellulaire. Ce blocage s'accompagne d'une augmentation de la phosphorylation de la conformation sauvage de p53, d'une augmentation de la quantite de p53 nucleaire, d'une augmentation de l'interaction de p53 avec l'adn et de son activite transcriptionnelle. Ces resultats suggerent que la voie de regulation dependante de la pkc forme un mode de regulation important de l'activite cellulaire de p53


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  • Détails : 143 P.
  • Annexes : 380 REF.

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