La thrombine dans la physiopathologie vasculaire : une etude structure fonction

par JEAN-LUC PLANTIER

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de M.-J. RABIET.

Soutenue en 1994

à Grenoble 1 .

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  • Résumé

    La thrombine est une glycoproteine de la famille des proteases a serine. Comparee a celles des autres membres de sa famille, sa structure tertiaire possede une serie de boucles d'insertion particulierement exposees, organisees autour du site actif. Parce que la specificite restreinte de la thrombine pour ses substrats semble faire appel a des interactions a la surface de la molecule, il nous est apparu interessant de determiner quels etaient les roles de ces boucles dans certaines des activites de l'enzyme. Des mutations ponctuelles ont ete realisees dans deux de ces boucles (la boucle b et la boucle ) ainsi que sur la serine du site actif. L'analyse des resultats nous a permis de conclure qu'une thrombine dont le site actif est mutee est denuee de toute activite catalytique. La boucle b est confirmee dans son role de determinant majeur lors de la reconnaissance de tous les substrats testes. En revanche, les mutants que nous avons realises dans la boucle ne modifient que subtilement la poche de specificite primaire et peu les interactions avec les substrats macromoleculaires. En plus de cette etude structurale, nous avons etudier le mecanisme d'augmentation de la permeabilite de l'endothelium induite par la thrombine. La variation de permeabilite depend exclusivement du clivage du recepteur et necessite donc une enzyme catalytiquement active. La reponse des cellules endotheliales depend aussi de l'activation de la proteine kinase c et de phosphorylation sur les tyrosines. Le retour d'une sensibilite a l'enzyme requiere la synthese de nouveaux recepteurs. L'utilisation de nos outils moleculaires nous a permis de montrer que l'activite catalytique de l'enzyme est necessaire pour activer les megacaryocytes et inhiber specifiquement la pousse de leurs progeniteurs, ces deux mecanismes etant medies par le recepteur de la thrombine


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Informations

  • Détails : 154 P.
  • Annexes : 251 REF.

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