Réversion de l'amplification d'un gène codant une glutathion S-transferase : mécanismes et applications

par Cécile Lunel-Orsini

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Gérard Buttin.


  • Résumé

    L’amplification génique est l'acquisition par les cellules de multiples copies d'une fraction de leur génome. Chez les mammifères, ce phénomène intervient seulement dans des tumeurs et constitue fréquemment un facteur pronostic défavorable. Contrôler ce processus en éliminant les cellules dans lesquelles il intervient ou en favorisant sa réversion constitue donc un enjeu important. Nous avons abordé ce problème dans des lignées de fibroblastes de hamster qui résistent à la coformycine par amplification intrachromosomique du gène codant la cible de ce composé, l'AMPdésaminase, et coamplifient une glutathion S-transferase (GST) de la famille mu. La surexpression de cette GST s'accompagne d'une sensibilité accrue à la buthionine sulfoximine (BSO), un inhibiteur de la biosynthèse du glutathion (GSH), ce qui a fourni un crible pour la sélection des révertants. La perte des copies géniques excédentaires se poursuit progressivement en l'absence de sélection jusqu'à l'élimination de l'allèle amplifié. Ce processus peut être induit par des inhibiteurs de la poly (ADP-ribose) polymérase, un enzyme du métabolisme de l’ADN. Ces inhibiteurs permettent donc de guérir des cellules de leur amplification indépendamment du contenu génique des domaines amplifiés. Certaines expériences ont exploité la sensibilité accrue au BSO des cellules surexprimant fortement une GST. La surexpression modérée d'une GST est une propriété fréquente des cellules tumorales qui peut être exploitée pour les éliminer sélectivement: une carence en GSH, induite spécifiquement dans ces cellules, augmente leur sensibilité à des agents antinéoplasiques (moutardes azotées). Nous avons défini des conditions de dosage du GSH par cryométrie en flux à l'aide du monochlorobimane, un substrat des GST. Ce composé permet de visualiser la carence induite dans les cellules qui surexpriment une GST particulière et permet ainsi de trier des cellules viables selon leur niveau d'expression en GST. Cette application parait intéressante pour prédire la réponse de cellules tumorales a des médicaments.

  • Titre traduit

    Reversion of the amplification of a gene coding for a glutathione s-transferase: mechanisms and applications


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Informations

  • Détails : 1 vol. ( 169 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 259 réf.

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  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TH 55886
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