Mecanisme d'expression des genes actives par les proliferateurs de peroxysomes. 1 effets d'un traitement intermittent. 2 regulation de l'expression du gene de l'enzyme bifonctionnelle peroxysomale de rat par le recepteur active par les proliferateurs de peroxysomes (ppar)

par OLIVIER BARDOT

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de N. LATRUFFE.

Soutenue en 1994

à Dijon .

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  • Résumé

    Ce travail a contribue a la comprehension du mecanisme de la proliferation peroxysomale dans le foie de rongeurs, dont on suppose qu'elle peut provoquer une hepatocancerogenese a long terme. Pour ce faire, nous avons d'abord etudie la reversibilite des effets des proliferateurs de peroxysomes et de l'activation des proto-oncogenes. Dans un deuxieme temps, nous nous sommes interesses a la regulation de l'expression d'un gene codant pour une enzyme de la b-oxydation peroxysomale, par le recepteur ppar active par les proliferateurs de peroxysomes. Les proliferateurs de peroxysomes sont des cancerogenes non genotoxiques chez les rongeurs. Leurs effets sont reversibles et dependent de la pharmacocinetique et du pouvoir proliferateur du compose utilise. Nous avons mis en evidence qu'apres traitement par le fenofibrate, une periode de 4 semaines sans proliferateur de peroxysomes suffisait pour un retour a un etat normal des parametres peroxysomaux. Au contraire, des modifications du taux des arnm de l'acyl-coa oxydase et du contenu proteique des peroxysomes, s'observaient encore 4 semaines apres l'arret du traitement par le ciprofibrate. Nous avons etudie l'effet de la reprise du traitement par les proliferateurs de peroxysomes sur l'expression de proto-oncogenes. L'activation par le ciprofibrate de l'expression de c-myc et c-fos obtenue lors d'une premiere exposition de 2 semaines est reversible. L'expression de c-myc est significativement stimulee par la deuxieme exposition au ciprofibrate, a l'oppose de c-fos dont l'expression est la meme par rapport a la premiere exposition. Nous avons compare l'effet des proliferateurs de peroxysomes sur deux souches de rats (wistar et fisher f344) et nous n'avons constate que de faibles differences dans les parametres peroxysomaux et l'expression de c-ha-ras. La decouverte d'un recepteur nucleaire active par les proliferateurs de peroxysomes (appele ppar) a permis d'etudier la regulation de l'expression du gene de l'enzyme bifonctionnelle peroxysomale de rat. Nous avons identifie un element de reponse aux proliferateurs de peroxysomes (ppre) situe a 2947 pb en amont du gene. Ppar coopere avec un autre recepteur nucleaire rxr (retinoid x receptor) pour se lier specifiquement au ppre et activer la transcription du gene de l'enzyme bifonctionnelle. Ce ppre a une structure plus complexe que d'autres ppres deja identifies. Nous avons donc realise des modifications dans la sequence du ppre, ce qui nous a permis de montrer que le motif dr1 etait responsable de la stimulation par les proliferateurs de peroxysomes et que le motif dr2 pouvait avoir un effet modulateur sur cette stimulation. Il est probable que des facteurs auxiliaires interviennent dans ce phenomene de modulation. Pour conclure, nous avons pu montrer que la reversibilite de l'effet des proliferateurs de peroxysomes dependait du compose utilise et que dans le cas d'un puissant proliferateur, des modifications pouvaient persister apres l'arret du traitement. Ces changements pourraient etre un mecanisme cle dans le declenchement de l'hepatocancerogenese. Nous avons egalement pu montrer que les proliferateurs de peroxysomes regulaient l'expression du gene de l'enzyme bifonctionnelle par l'action du ppar et de rxr sur l'element de reponse complexe present en amont du gene


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  • Détails : 128 P.
  • Annexes : 225 REF.

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