Syntheses d'acides alpha-aminophosphonocarboxyliques neuroexcitateurs potentiels des recepteurs membranaires du nmda et du lpa4

par JEAN-LUC DERRIEN

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de G. STURTZ.

Soutenue en 1994

à Brest .

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  • Résumé

    Dans le cadre des etudes sur les recepteurs membranaires du n-methyl-d-aspartate (nmda) et de l'acide l-2-amino-4-phosphonobutanoique (l-ap4), nous avons cherche, a synthetiser un certain nombre d'acides -aminophosphonocarboxyliques susceptibles de posseder une activite biologique au niveau du systeme nerveux central. Dans le premier chapitre de ce memoire, nous avons envisage de proceder a une augmentation de la lipophilicite de l'acide cis-1-4-(phosphonomethyl)piperidin-2-ylmethanoique (cgs 19755), molecule biologiquement active actuellement en phase d'essais clinique i, afin d'ameliorer ses capacites de penetration vis a vis de la barriere hemato-encephalique. Dans ce but, nous avons synthetise des esters monoalkylphosphonates de cet acide alpha-aminophosphonocarboxylique. Des composes porteurs de groupements monoethyl phosphonate et monobutylphosphonate ont pu etre prepares avec succes par hydrolyse partielle en milieu basique des intermediaires dialkylphosphonates, ils ont par la suite ete soumis a des tests biologiques. Dans un deuxieme chapitre, nous presentons, comme contribution aux etudes sur la structure moleculaire des recepteurs nmda, la synthese de deux analogues rigidifies de l'acide 2-amino-6-phosphonohexanoique (ap6): l'acide 1-1-amino-4-(phosphonomethyl)cyclohex-3-enylmethanoique et l'acide 1-1-amino-4-(phosphonomethyl)cyclohexylmethanoique. Enfin, dans un dernier chapitre, nous nous sommes interesses a la synthese d'acides alpha-aminophosphonocarboxyliques destines a l'etude des recepteurs de l'acide l-2-amino-4-phosphonobutanoique (l-ap4). Les acides 2-amino-3-(4-chlorophenyl)4-phosphonobutanoique et 2-amino-3-phenyl-4-phosphonobutanoique ont ete concus par analogie structurale avec l'acide 4-amino-3-(4-chlorophenyl)butanoique (baclofene) et l'acide 3-amino-2-(4-chlorophenyl)propylphosphonique (phaclofene), molecules possedant une activite biologique importante sur les recepteurs gaba#b. D'autres composes de structure voisine, ont ete synthetises selon la meme suite reactionnelle, et sont destines a l'etude des influences exercees par la nature, la position ou le nombre de substitutions sur l'activite biologique du l-ap4


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Informations

  • Détails : 198 P.
  • Annexes : 102 REF.

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