Etude des enzymes de peroxydations lipidiques au cours du processus athéroscléreux : expression des PGH [prostaglandines] synthétases, de la 15 lipoxygénase et des no synthétases dans les cellules musculaires lisses vasculaires humaines et de lapin

par Isabelle Anne Hugou

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et médicales

Sous la direction de Jean-Louis Freslon.

Soutenue en 1994

à Bordeaux 2 .


  • Résumé

    Les lésions athéroscléreuses résultent d'une importante réponse inflammatoire et fibroproliférative dûe à une modification de l'endothélium et des cellules musculaires lisses. Les principales molécules agissant sur la prolifération de ces cellules vers le PDGF, l'IL1. . . Pour les activateurs et la PGI2 et le NO pour les inhibiteurs. La synthèse de PGI2 dans les cellules musculaires lisses artérielles est diminuée au cours du processus athéroscléreux et rendrait compte en partie de la progression fibroproliférative. La diminution de cette synthèse pourrait s'expliquer par l'augmentation de l'activité lipoxygénase dans ces cellules. Les dérivés monohydroxylés (L5 et 12-HETE) sont connus comme étant des inhibiteurs de la synthèse de PGI-2. Nous avons montré que l'augmentation de la synthèse du 15-HETE dans les plaques résultait de l'induction du gène de la 15-lipoxygénase dans les macrophages et les cellules musculaires lisses. Au cours de l'établissement des plaques, on peut observer ube augmentation de la synthèse de la PGI-2, resonsable, semble-t-il, de la réponse inflammatoire. Grâce à l'hybridation, in situ, nous avons pudsémontrer que cette synthèse accrue provenait d'une induction du gène de la PGH Synthétase-2 dans les macrophages. Par cette même technique, nous montrons qu'il n'y a pas d'induction des gènes des NO Synthétases dans la paroi vasculaire. Ces études ont été réalisées sur des sortes de lapins nains et athéroscléreux ainsi que sur des prélèvements humains obtenus en per-opératoires. Nous avons mis en évidence une synthèse de 15-HETE par la PGH Synthétase 2 dans les tissus humains préincubés avec de l'aspirine. Les outils moléculaires que nous avons développés (Hybridation in situ), vont pouvoir permettre des études plus fines concernant la régulation de l'expression de ces enzymes dans l'athérosclérose L'effet de l'aspirine sur la synthèse du 15-HETE mériterait des études plus approfondies quant au rôle de cette molécule dans la pathogénie.


  • Résumé

    Atherosclerotic lesions arise from an important inflammatory and fibroproliferative response due to endothelial and smooth muscle cells modification. The main molecules acting on cells proliferation are PDGF, IL1. . . As inducers and PGI2, NO as inhibitors. PGI2 synthesis in arterial smooth muscle cells is diminished during atherosclerotic process and should account for a part of the fibroproliferative progression. In these cells, lipoxygenase activity enhancement should explain this decrease in prostacyclin synthesis. Monohydroxylated derivatives (15- and 12-HETE) are known as inhibitors of this synthesis. We have showed that 15-HETE synthesis enhancement in plaques result in 15-lipoxygenase gene induction in macrophages and smooth muscle cells. During plaques installation, we observed PGH2 synthesis augmentation, maybe responsible of the inflammatory response. With in situ hybridization, we demonstrated PGH Synthase-2 gene induction in macrophages accountable for this increased synthesis. With the same technic, NO Synthases genes induction is not seen in vascular cells. Studies have been carried out on healthy and atherosclerotic rabbit aortas, and humans arteries obtained during cardiac surgery. Human tissues preincubated with aspirin are able to synthesize 15-HETE by PGH Synthase-2 pathway. Molecular tools developed (in situ hybridization), should allow more precise studies concerning regulation of enzymes expression in atherosclerosis. Aspirin action on 15-HETE synthesis should worth studing more extensive as for this molecule effect in this disease.

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Informations

  • Détails : 158 f

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  • Bibliothèque : Université de Bordeaux. Direction de la Documentation. Bibliothèque des Sciences du Vivant et de la Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : CMTB 1994-300
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 2922
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : BIUM Bordeaux 1994
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