Synthèse d'inhibiteurs chiraux organophosphorés : contribution à l'étude du mécanisme d'action des lipases digestives

par Frank Marguet

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Gérard Buono.

Soutenue en 1994

à Aix-Marseille 3 .


  • Résumé

    Differents phosphonates inhibiteurs de lipases ont ete synthetises. Ces composes, lies a l'oxygene de la serine du site actif des lipases, miment l'intermediaire tetraedrique forme lors de l'hydrolyse de la fonction ester des substrats. Les etudes d'inhibition sur les lipases gastrique et pancreatique humaines avec ces phosphonates ont revele l'importance de la nature du groupement nucleofuge lie au phosphore. La structure d'un complexe lipase pancreatique humaine-procolipase-inhibiteur organophosphore a apporte des informations importantes sur la reconnaissance moleculaire au niveau du site enzymatique, ainsi que sur la stereochimie dynamique au niveau du phosphore. Afin de se rapprocher au mieux des substrats naturels des lipases, nous avons developpe une synthese stereoselective d'analogues de glycerides organophosphores. Cette nouvelle methode met en uvre un synthon c#4 obtenu enantiomeriquement pur par resolution enzymatique. Nous avons etudie l'action de ces inhibiteurs sur les deux lipases precedemment citees par la technique des films monomoleculaires couplee avec des tests elisa. Ces etudes ont mis en evidence que la chiralite portee par l'atome de phosphore est l'element determinant de reconnaissance par l'hpl des inhibiteurs organophosphores. Elles ont aussi montre que la reconnaissance chirale d'une enzyme ne se fait pas seulement lors de l'etape catalytique, mais qu'elle peut egalement intervenir lors de l'etape initiale d'adsorption interfaciale

  • Titre traduit

    Synthesis of chiral organophosphorus inhibitors : contribution to the study of the action mechanism of digestive lipases


  • Pas de résumé disponible.

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  • Détails : 204 p.

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