Contribution à la chimiothérapie des maladies associées aux virus de l'immunodéficience humaine et de l'hépatite B : concept, synthèse et activité antivirale de nouveaux analogues nucléosidiques phosphorés bipharmacophores

par Anne-Sophie Charvet-Faury

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Jean-Louis Kraus.

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  • Résumé

    Le but de ces travaux de these etait de synthetiser et d'evaluer les proprietes biologiques de nouvelles molecules antivirales anti-vih et anti-vhb. La premiere partie de ces travaux fait le point sur les moyens de lutte existants contre le vih et le vhb, et plus particulierement sur les differentes voies chimiotherapeutiques. La seconde partie de ces travaux decrit les differentes voies de synthese d'un nouveau compose nucleosidique, la 2',3'-didesoxy-3'-thiacytidine, ainsi que l'ensemble des travaux effectues sur cette molecule a travers le monde. Ce produit a suscite depuis sa premiere presentation par b. Belleau et coll. Au v#e#m#e congres international sur le sida a montreal un interet croissant: il est actuellement en essais cliniques phase iii pour le vih et phase ii pour le vhb. Dans la troisieme partie, sur la base du concept de prodrogue, nous avons elabore des methodologies de synthese d'une nouvelle generation de composes bipharmacophores. Ces prototypes sont formes de deux entites, l'une nucleosidique et l'autre phosphoree, possedant des proprietes d'inhibition du vih et du vhb. Onze nouveaux composes ont ete synthetises a partir de la 2',3'-didesoxy-3'-thiacytidine et de l'acide phosphonoformique ou de l'acide phosphonoacetique. Les proprietes antivirales de ces produits sont presentees et des mecanismes d'actions sont proposes. Enfin, la synthese des composes rapportes dans la quatrieme partie de ces travaux avait pour but de modifier les proprietes physico-chimiques de la 2'-3'-didesoxy-3'-thiacytidine, afin d'essayer d'ameliorer sa penetration et d'augmenter sa concentration dans les cellules cibles du vih. Pour cela, nous avons mis au point des methodologies de synthese de derives issus du couplage d'entites alkyles avec le groupement amine de la 2',3'-didesoxy-3'-thiacytidine. Ces produits ont ete testes sur l'inhibition de la replication virale en culture cellulaire. La conclusion de ce travail met en relief la mise au point de nouvelles molecules actives contre les virus vih et vhb


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Informations

  • Détails : 210 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr.f. 187-207

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  • Bibliothèque : Université Aix-Marseille (Marseille. Luminy). Service commun de la documentation. Bibliothèque de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 23746
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