Contribution à l'étude des ligands endogènes des récepteurs des benzodiazépines. Localisation, caractérisation et effet in vitro des endozépines sur les astrocytes de rat en culture

par Fatima Smih

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Hubert Vaudry.

Soutenue en 1993

à Rouen .


  • Résumé

    Les endozépines forment une famille de peptides dont le chef de file est le diazepam-binding inhibitor (DBI). Initialement isolées à partir du cerveau de rat, les endozépines sont considérées comme des ligands endogènes des récepteurs des benzodiazépines (BZ). En utilisant des anticorps dirigés contre l'octadécaneuropeptide (ODN, 33-50 DBI), nous avons montré par RIA que les endozépines sont largement distribuées dans les tissus périphériques du rat. L'étude de la localisation de ces peptides par immunohistochimie et hybridation in situ a révélé que les endozépines sont stockées et synthétisées par des cellules spécialisées dans le tube digestif (cellules caliciformes et entérocytes) et le testicule (cellules de Leydig). L'analyse par HPLC et électrophorèse sur gel de polyacrylamide d'extraits de tissus périphériques et de cerveau révèlent l'existence de deux formes de masse moléculaire distincte: l'une de 4000 Da correspondant au triakontatétraneuropeptide (TTN, 17-50 DBI) et celle de 6000 Da à une forme allongée du TTN. L'utilisation des techniques d'immunohistochimie et d'analyse par HPLC ont révélé que les astrocytes en culture primaire conservent leur capacité à synthétiser le peptide de 6000 Da. La mesure de la concentration du calcium intracellulaire ([Ca2+]i) dans des astrocytes par microfluorimétrie a montré qu'à faibles doses (10 puissance -10 à 10 puissance -8 M) l'ODN provoque une augmentation de [Ca2+]i, alors que des concentrations plus élevées d'ODN (10 puissance -6 et 10puissance -5 M) diminuent la [Ca2+]i. Les antagonistes des récepteurs des BZ de type central (flumazenil) ou périphérique (PK 11195) ne modifient pas l'augmentation du calcium induite par l'ODN. En revanche, le flumazenil bloque l'effet inhibiteur de l'ODN; ce dernier s'effectue donc via l'activation de récepteurs centraux des BZ. A forte concentration le potassium provoque une augmentation rapide suivie d'une diminution du [Ca2+]i. La phase d'inhibition est bloquée par le flumazenil. Parallèlement le potassium augmente la libération du peptide 6000 Da, indiquant que les endozépines sont produites par les astrocytes et peuvent agir de façon paracrine ou autocrine. Ces données suggèrent que les endozépines sont des facteurs pleiotropes de la communication cellulaire, qui pourraient jouer un rôle important dans le fonctionnement des glandes endocrines et du système nerveux central


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