Etude de la tyrosine hydroxylase par utilisation d'un inhibiteur suicide radioactif : synthèse de la fluoromethyl tyrosine tritiée : nouvelle synthèse d'hétérocycle

par Pierre Lafargue

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Alain Gaudemer.

Soutenue en 1993

à Paris 11 .


  • Résumé

    La tyrosine hydroxylase (th) est l'enzyme limitante de la biosynthèse des catécholamines dans le but de tester une nouvelle méthode de quantification de cette enzyme impliquant la localisation de son activité, un marqueur radioactif est injecté dans le cerveau de rat. Ce dérivé synthétique est l'alpha-fluoromethyltyrosine qui est un substrat de la th et dont le dérivé bio synthétique correspondant (alpha-fluoromethyl dopa) inhibe l'enzyme suivante (ddc) dans la biosynthèse des catécholamines. La synthèse racémique de la fluoromethyltyrosine que nous avons mis au point n'utilise pas d'agent de fluoration toxique ou cher comme c'est le cas pour toutes les synthèses de fluoromethylamino acides développées à ce jour. La synthèse est effectuée via la n-acetyl-hydroxytyrosine. L'agent de fluoration utilisé est le fluorure de césium. L'emploi du diethylaminotrifluorosulfurane (dast) conduit à des dérivés cycliques de type oxazoline. La tritiation est effectuée sur le dérivé iode n-acetyle correspondant. Les résultats biologiques obtenus par autoradiographie permettent de déterminer un index quantitatif de l'activité de la th. La réaction de cyclisation des hydroxyamides avec le dast permet la préparation d'oxazolines à 78c avec d'excellents rendements. Comparativement, les thiazolines sont obtenus avec de moins bons rendements dans des conditions beaucoup plus dures par réaction des hydroxyamides avec le réactif de Lawesson. Toutes ses synthèses sont hautement stéréo selectives


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