Etude, par le biais d'un lauroylpeptide immunomodulateur, de la correlation entre l'immunostimulation, la radioprotection et la modulation de cytochromes p-450 des microsomes hepatiques chez la souris

par MOHAMED SEDQI

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Pierre Jolles.

Soutenue en 1993

à Paris 11 .

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  • Résumé

    Le but de ce travail a ete de tenter d'etablir une correlation chez la souris entre les phenomenes d'immunostimulation, de radioprotection vis-a-vis des rayonnements et certaines modifications des cytochromes p-450 hepatiques. Pour realiser ce projet, nous avons utilise le lauroyltripeptide (ltrip), n#2-n-(n-lauroyl-l-alanyl)--d-glutamyl-ll-2,6-acide diaminopimelamique, qui est un immunomodulateur d'origine synthetique, et son analogue non immunostimulant le lauroyltetrapeptide (ltp dd a#2pm), n#2-n-(n-lauroyl-l-alanyl)--d-glutamyl-n#6-(glycyl)-dd-2,6 acide diaminopimelamique. Nous avons montre que l'injection du ltrip (0,5 mg/kg), diminue le taux des cytochromes p-450 des microsomes hepatiques des souris nmri males et femelles ainsi que les activites ethoxyresorufine-o-deethylase et 7-ethoxycoumarine-o-deethylase. Le cytochrome b-5 n'est pas significativement touche par ce traitement. Le ltp dd a#2pm, non immunomodulateur, ne produit pas cet effet. Ces resultats sont aussi observes chez les souris c3h/ouj males et femelles mais pas chez les souris c3h/hej. Seuls les surnageants de macrophages peritoneaux de souris c3h/ouj femelles stimules par le ltrip ou le lipopolysaccharide (lps) de salmonella enteridis manifestent une activite il-1 contrairement aux c3h/hej. En plus, le profil electrophoretique obtenu 13 jours apres l'injection de l'interleukine-1 (il-1) seule ou associee au tumor necrosis factor (tnf) (mais non celui du tnf seul), est identique a celui obtenu avec le ltrip le meme jour. Ceci nous suggere que le ltrip pourrait agir sur les cytochromes p-450 par l'intermediaire de l'il-1. Le ltrip exerce une activite protectrice vis-a-vis de l'irradiation chez les souris nmri et c3h/ouj males et femelles, contrairement aux souris c3h/hej, en augmentant le pourcentage de survie. Le ltp dd a#2pm ne protege pas contre l'irradiation. L'action radioprotectrice du ltrip s'exerce egalement sur le systeme hematopoietique chez la souris. Cet effet radioprotecteur pourrait etre du a sa capacite d'induire des cytokines (il-1 et tnf) et le m-csf. Au 13eme jour apres l'irradiation, les souris nmri femelles presentent une diminution significative des cytochromes p-450 de microsomes hepatiques par rapport aux controles, ainsi que des activites enzymatiques qui leur sont associees. Le traitement par le ltrip empeche cet effet. Les memes resultats sont obtenus apres injection de l'il-1 seule ou associee au tnf. Afin de correler les activites enzymatiques des cytochromes p-450 avec la radioprotection, nous avons etudie l'effet radioprotecteur de certains inducteurs classiques des cytochromes p-450 chez les souris nmri femelles. Ainsi, le phenobarbital (pb) et la rifampicine (rif), inducteurs entre autres, de certains cytochromes p-450 3a, protegent d'une facon significative les souris contre l'irradiation. Cependant, l'administration de la dexamethasone (dex) aux animaux, bien qu'egalement inductrice de certains membres la famille 3a, accentue l'effet lethal de l'irradiation. Nous avons montre que les inducteurs radioprotecteurs (pb et rif) stimulent la reponse des thymocytes a la concanavaline a (cona), sans induction de secretion d'il-1 par les macrophages. La dex dont l'activite augmente la sensibilite a l'irradiation est inhibitrice de la reponse des thymocytes a la cona, ce qui implique fortement les glucocorticoides dont la sensibilite a l'irradiation. L'ensemble de ces resultats, semble indiquer qu'il existe une correlation entre l'immunostimulation, la radioprotection et la modulation des cytochromes p-450, bien que les mecanismes d'action restent a definir


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  • Détails : 166
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  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-011305
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