Ontogenese precoce, differenciation terminale et homeodomaine : le cas du facteur nucleaire hepatique hnf1

par TANGUY CHOUARD

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de M. YANIV.

Soutenue en 1993

à Paris 7 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Nous avons identifie, au sein de la region proximale (pe) du promoteur du gene albumine, actif specifiquement dans les hepatocytes, une sequence imparfaitement palindromique, ggttaatgatctaca, retrouvee dans de nombreuses regions regulatrices de genes transcrits dans le foie et reconnue par une proteine appelee hnf1 pour hepatocyte nuclear factor 1. Une forme distincte de l'activite hnf1 fut definie dans les lignees variantes dedifferenciees et baptisee vhnf1. Nous avons envisage l'hypothese d'une bascule moleculaire hnf1/vhnf1 qui sous-tendrait les evenements de differenciation/dedifferenciation des cellules hepatiques. Nous avons purifie hnf1 a partir du foie de rat, obtenu des sequences peptidiques internes et isole des adnc codant pour hnf1, puis pour vhnf1. Nous avons montre que la fixation a l'adn d'hnf1 etait dependante d'un homeodomaine, de structure atypique, d'un domaine de dimerisation distal et d'un domaine situe entre les deux. Ces domaines n-terminaux sont conserves chez vhnf1, qui s'assemble en homo-dimeres ou heterodimeres avec hnf1. Le domaine c-terminal, qui est essentiel pour l'activation de la transcription par hnf1 differe chez vhnf1. Cependant, en transfection transitoire, vhnf1 se montra activateur du promoteur albumine et l'hypothese de la bascule moleculaire laissa la place a celle d'une possible redondance des deux facteurs. L'arnm codant pour hnf1 fut detecte des la formation du primordium hepatique, au jour 10,5 de la gestation chez la souris, mais aussi dans les epitheliums de l'intestin ou du rein, des le jour 15,5. Vhnf1 fut detecte plus precocement et plus largement qu'hnf1 au cours du developpement, ce qui invalida l'hypothese de la redondance des deux facteurs. Le controle multifactoriel des genes transcrits specifiquement dans les diverses cellules parenchymales a ete discute, sur la base de la structure tridimensionnelle de l'homeodomaine d'hnf1 et des mutants des regions regulatrices ou il se fixe, au voisinage de proteines variees


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Informations

  • Détails : 315 P.
  • Annexes : 530 REF.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1993
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