Caracterisation moleculaire d'un nouveau type de recepteur de la somatostatine. Implication dans la regulation du cycle cellulaire

par MURIEL LE ROMANCER

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de FLORENCE REYL-DESMARS.

Soutenue en 1993

à Paris 7 .

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  • Résumé

    La somatostatine est un peptide regulateur tres repandu dans l'organisme dont les actions inhibitrices s'exercent sur un grand nombre de fonctions physiologiques, principalement sur les secretions endocrines et exocrines et sur la proliferation cellulaire. C'est ce dernier effet qui nous a interesse plus particulierement. L'inhibition de la reponse physiologique par la somatostatine est mediee par un ensemble de mecanismes de transduction tres varies: adenylate cyclase, phosphoinositides, phosphoproteines phosphatases membranaires et cytosoliques. Une telle diversite laisse supposer l'existence de plusieurs sous-types de recepteurs. Effectivement, cinq sous-types ont ete clones, ils appartiennent tous a la famille des recepteurs a sept domaines transmembranaires, couples aux proteines g. Toutefois, aucun de ces recepteurs n'est couple aux phosphatases cellulaires. D'apres les resultats accumules au laboratoire, nous pensons que l'action antiproliferative de la somatostatine s'effectue par l'intermediaire d'une activite phosphatasique. C'est pourquoi nous avons cherche a caracteriser un autre sous-type de recepteur de la somatostatine clone a partir de la cellule tumorale gastrique humaine hgt1. Par criblage a l'aide d'un anticorps monoclonal anti-recepteur et en utilisant la reaction de pcr, nous avons obtenu un clone de 3,5 kb qui presente une identite totale avec la sous-unite p86 de l'autoantigene ku. Cet autoantigene ku a ete initialement caracterise dans le serum de patients atteints de lupus erythemateux et du syndrome mixte de polymyosite/sclerodermie. C'est une proteine essentiellement nucleaire, mais qui peut etre aussi presente sur la membrane plasmique. Sa fonction n'est pas encore bien definie, mais un role dans la repartition, la replication et la transcription de l'adn a ete suggere. Nous avons exprime p86-ku dans la bacterie e. Coli et demontre que cette proteine avait les caracteristiques de liaison de la somatostatine. Nous avons egalement montre que p86-ku pouvait reguler negativement la dephosphorylation par la pp2a de l'histone h1 phosphorylee par la kinase p34#c#d#c#2 et que cet effet est reverse par l'anticorps anti-recepteur et par la somatostatine dans la cellule hgt1, ainsi qu'une liaison du recepteur purifie a l'adn. La pp2a ainsi que la kinase p34#c#d#c#2 jouant un role cle dans la regulation cellulaire, et la sous-unite p86-ku etant abondante dans le noyau, nous suggerons que le mecanisme que nous avons mis en evidence participe a l'action antiproliferative exercee par la somatostatine


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Informations

  • Détails : 176 P.
  • Annexes : 204 REF.

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  • Cote : TS1993
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