Bases moleculaires de la reconnaissance selective de ligands peptidiques par les recepteurs opioides mu et delta

Molecular basis of the selective recognition of peptidic ligands by mu and delta opioid receptors

• Auteur / Autrice : Stéphane Charpentier
• Direction : P. NICOLAS
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1993
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Les glandes dermiques de rainettes sud-americaines du genre phyllomedusae, secretent en abondance de nombreuses substances biologiquement actives. Parmi celles-ci, les dermorphines, constituent une nouvelle famille de peptides opioides possedant des proprietes biologiques et structurales exceptionnelles. En effet, la dermorphine (tyr-d-ala-phe-gly-tyr-pro-ser-nh#2) est le ligand naturel le plus selectif des recepteurs de type mu. La dermenkephaline (tyr-d-met-phe-his-leu-met-asp-nh#2), la deltorphine i (tyr-d-ala-phe-asp-val-val-gly-nh#2) et la deltorphine ii (tyr-d-ala-phe-glu-val-val-gly-nh#2) ont une selectivite et une affinite encore inegalees pour les recepteurs opioides delta. Ainsi, malgre leurs remarquables homologies de sequences primaires, ces peptides possedent des profils pharmacologiques tres marques et fort differents. C'est pourquoi nous avons utilise ces molecules dans le but de determiner les motifs structuraux impliques dans la liaison et la selection d'un ligand peptidique par les recepteurs opioides mu et delta. Les resultats obtenus ont demontre que: 1) le fragment minimal capable de se lier a un recepteur opioide est le tripeptide n-terminal tyr-x-phenh#2 (x=d-amino-acide quelconque, a l'exception de pro qui doit etre de configuration l). Ce tripeptide denomme domaine message possede une haute selectivite pour le recepteur opioide de type mu. 2) la liaison aux recepteurs opioides necessite une orientation relative precise des noyaux aromatiques (khi#1 de phe#3=150 30). 3) la selection d'un recepteur de type delta necessite la presence, en c-terminal de ce tripeptide, d'une sequence additionnelle dite d'adressage qui: -exclut l'acces au recepteur de type mu par repulsions electrostatiques anioniques (via residus asp ou glu) ainsi que par une conformation mu-incompatible, -favorise la liaison aux recepteurs delta grace a des interactions hydrophobes avec le residu situe en position 5 du peptide. L'obtention recente des sequences primaires des recepteurs opioides mu, delta, kappa a mis en evidence l'appartenance de ces derniers a la famille des recepteurs lies aux proteines g. La confrontation de nos resultats a ces nouvelles donnees nous a conduit a proposer un modele d'interaction des agonistes peptidiques avec les differents types de recepteurs opioides