Synthese de phosphotriesters d'agents antitumoraux comme modeles de transporteurs membranaires

par CHRISTINE LE BEC et ANDREE MARQUET

Thèse de doctorat en Chimie. Sciences médicales

Sous la direction de Tam Huynh-Dinh.

Soutenue en 1993

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Le travail presente decrit la synthese de phosphotriesters comme modeles de transporteurs membranaires afin d'augmenter la penetration cellulaire et l'efficacite pharmacologique de nucleotides. Ces prodrogues se caracterisent par un phosphate esterifie par un nucleoside antitumoral, un sucre et une longue chaine carbonee aliphatique. Par ailleurs, nous avons associe deux agents antitumoraux differant par leur spectre d'action afin de diminuer leur cytotoxicite et le developpement des resistances. Nous avons synthetise deux phosphodiesters associant le mannose a la 5-fluorouridine d'une part, et a l'aracytidine d'autre part, selon la methode au phosphite-triester. Cette methode presente de nombreux avantages: les reactions de phosphorylation et de condensation sont rapides et efficaces, les intermediaires sont stables et aisement purifies, les phosphodiesters sont obtenus a l'echelle du gramme. La substitution nucleophile de l'halogenure d'alkyle par les phosphodiesters a permis l'elaboration des phosphotriesters. En appliquant la meme strategie, nous avons prepare le phosphotriester associant la glucosamine et la 5-fluorouridine. L'introduction du groupement n-methyl n-nitroso sur la glucosamine conduit au phosphotriester hybride combinant la streptozotocine et la 5-fluorouridine. Les etudes de transport de ces prodrogues, par resonance magnetique nucleaire du phosphore, ont montre que la structure amphiphile des phosphotriesters permet leur incorporation dans les membranes et facilite leur penetration a l'interieur des vesicules unilamellaires. Des cinetiques de decomposition in vitro ont montre que les phosphotriesters et les phosphodiesters, stables au ph physiologique, s'hydrolysent dans le plasma de souris par un mecanisme enzymatique ou biochimique et liberent le nucleoside. Des etudes preliminaires in vivo ont revele que le phosphodiester de la 5-fluorouridine possede une activite antitumorale sur la leucemie murine l1210


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Informations

  • Détails : 172 P.
  • Annexes : 161 REF.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1993
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