Analogues et derives inedits des benzo c phenanthridines antitumorales. Synthese et etude biologique

par YVES LOUIS JANIN

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de EMILE BISAGNI.

Soutenue en 1993

à Paris 6 .

mots clés

Résumé

Le travail presente concerne la preparation d'analogues des alcaloides antitumoraux de la famille des benzo c phenanthridines, tels la nitidine et la fagaronine, porteurs d'une chaine dimethylaminoalkylamino en position 6 de ce systeme tetracyclique. Le travail de synthese organique, decrit en detail dans le manuscrit, comporte notamment les points suivants: 1) la decouverte d'une nouvelle methode de synthese des alkoxy-i-aminonaphthalenes a partir des -tetralones correspondantes a permis la generalisation d'une voie d'acces aux 7,8,9,10-tetrahydro benzo c phenanthridin-6(5h)-ones et permit ainsi de synthetiser 16 derives des benzo phenanthridines mono et bifonctionnalisees. 2) une etude de la voie d'acces aux benzo c phenanthridines selon robinson a ete realisee pour preparer les analogues tetraoxygenes. A ce sujet, nous avons trouve des conditions de preparation de 2-phenyl-1-aminonaphthalenes, jamais decrites auparavant, a partir de 2-phenyl-1-tetralone oximes utilisant le rearrangement de semmler-wolff. Au depart de ces amines nous avons pu preparer les urethanes correspondants, dont la cyclisation thermique engendre les benzo c phenanthridin-6(5h)-ones. 3) par ailleurs, la condensation entre la 6-methoxy-1-tetralone, le propiolate de methyl et l'ammoniac qui conduit a la 8-methoxy-5,6-dihydrobenzo h quinolein-2(1h)-one a permis de preparer quatre derives du noyau benzo h quinoleine substitues en position 2 par les memes chaines aminees que ci-dessus. Les resultats des tests de cytotoxicite effectues pour l'ensemble des derives amines, de meme que l'activite antitumorale de certains d'entre eux, sont decrits

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