Thèse de doctorat en Sciences médicales
Sous la direction de Emile Bisagni.
Soutenue en 1993
à Paris 6 .
Le travail presente concerne la preparation d'analogues des alcaloides antitumoraux de la famille des benzo c phenanthridines, tels la nitidine et la fagaronine, porteurs d'une chaine dimethylaminoalkylamino en position 6 de ce systeme tetracyclique. Le travail de synthese organique, decrit en detail dans le manuscrit, comporte notamment les points suivants: 1) la decouverte d'une nouvelle methode de synthese des alkoxy-i-aminonaphthalenes a partir des -tetralones correspondantes a permis la generalisation d'une voie d'acces aux 7,8,9,10-tetrahydro benzo c phenanthridin-6(5h)-ones et permit ainsi de synthetiser 16 derives des benzo phenanthridines mono et bifonctionnalisees. 2) une etude de la voie d'acces aux benzo c phenanthridines selon robinson a ete realisee pour preparer les analogues tetraoxygenes. A ce sujet, nous avons trouve des conditions de preparation de 2-phenyl-1-aminonaphthalenes, jamais decrites auparavant, a partir de 2-phenyl-1-tetralone oximes utilisant le rearrangement de semmler-wolff. Au depart de ces amines nous avons pu preparer les urethanes correspondants, dont la cyclisation thermique engendre les benzo c phenanthridin-6(5h)-ones. 3) par ailleurs, la condensation entre la 6-methoxy-1-tetralone, le propiolate de methyl et l'ammoniac qui conduit a la 8-methoxy-5,6-dihydrobenzo h quinolein-2(1h)-one a permis de preparer quatre derives du noyau benzo h quinoleine substitues en position 2 par les memes chaines aminees que ci-dessus. Les resultats des tests de cytotoxicite effectues pour l'ensemble des derives amines, de meme que l'activite antitumorale de certains d'entre eux, sont decrits
Unprecedented analogs and derivatives of the antitumor benzo c phenanthridines. Synthesis and biological study
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