Synthese et evaluation biologique de nouveaux analogues de nucleosides 23-modifies

par MARIE ANGE ROUX FORESTIER

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de ROGER GUEDJ.

Soutenue en 1993

à Nice .

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  • Résumé

    Si, depuis la reconnaissance du vih comme agent etiologique du sida, des composes de structures chimiques tres diverses ont montre des proprietes inhibitrices in vitro vis-a-vis de ce virus, seuls les derives nucleosidiques sont actuellement utilises dans le traitement de cette maladie. La premiere partie de ce memoire est une breve mise au point sur les connaissances actuelles concernant ce virus et sa transcriptase inverse, ainsi que les approches antivirales elaborees jusqu'ici: seuls les analogues de nucleosides modifies sur les positions 2,3 ont fait preuve de proprietes biologiques suffisamment interessantes. En effet, ce type de compose peut agir selon deux voies: inhibiteur de l'enzyme ou terminateur de chaine lors de la transcription de l'arn viral en adn proviral. Dans cette optique, nous avons elabore une voie de synthese permettant l'acces a de nouveaux analogues de nucleosides portant un cycle aziridinique en position 2,3, de configuration ribo. A partir du d-xylose, nous avons prepare l'oxirane en position 2,3, de configuration lyxo, correspondant. Apres ouverture de cet epoxyde par l'ion n#3#, protection et activation des hydroxyles libres, nous avons procede a la mise au point de la reduction de l'intermediaire obtenu. Nous avons etudie l'influence de differents facteurs sur ce type de reaction (groupements protecteurs et reactifs de reduction). Nous avons ainsi obtenu une molecule originale: le methyl 2,3-dideoxy-2,3-epimino-5-o-mmtr-d-ribofuranosyle qui constitue le synthon-clef de notre voie de synthese. Nous avons ensuite entrepris la condensation de ce synthon avec les bases heterocycliques suivant la methode de hilbert-jonhson, modifiee par vorbruggen. Nous avons ainsi mis au point une methode qui nous a permis d'atteindre de nouveaux analogues nucleosidiques objets de notre travail: les 1-(2,3(dideoxy-2,3-epimino-5-o-mmtr-d-ribofuranosyl) pyrimidines. Ces analogues originaux et ceux isoles apres deprotection de la position 5 ont fait l'objet d'une evaluation biologique vis-a-vis du vih-i et de sa transcriptase inverse


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Informations

  • Détails : 136 P.
  • Annexes : 264 REF.

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