Synthese d'analogues carbocycliques de nucleosides a visee antivirale

par LUIGI AGROFOGLIO

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de ROGER GUEDJ.

Soutenue en 1993

à Nice .

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  • Résumé

    Depuis l'apparition du sida et l'identification du vih, la recherche d'anti-retroviraux orientes contre les differentes etapes du cycle de replication du virus s'est particulierement developpee avec plus ou moins de succes. Parmi les differentes possibilites qui s'ouvrent aux therapeutes, la transcriptase inverse (enzyme virale) est consideree comme une des cibles privilegiees des antiviraux. Parallelement, des travaux intensifs sont effectues pour inhiber d'autres virus type cmv, herpes, papillomavirus,. . . , responsables d'infections opportunistes qui accompagnent souvent de ce syndrome. C'est dans ce contexte que nous avons effectue la synthese de nouveaux analogues carbocycliques de nucleosides, famille consideree comme tres prometteuse sur un plan antiviral. Dans un premier temps, nous avons effectue une mise au point recente et originale de la chimie des analogues carbocycliques de nucleosides, actualisee jusqu'en mars 1993. L'obtention de nouveaux carbocycles a ete realisee par la fonctionnalisation d'un epoxyde anti, le (3,4-epoxycyclopentyl)-methyl-tertbutyldimethylsilylether. Ce compose provient de la protection et de l'epoxydation du 1-hydroxymethyl-3-cyclopentene. A partir de ce synthon cle, nous avons decrit deux methodes d'obtention de carbocycles 3-deoxyribo nucleosides qui sont stereoselectives et plus rapides que celles mentionnees dans la litterature: 1) par construction d'une base heterocyclique autour d'une fonction amine, 2) par condensation de la base heterocyclique sur l'epoxyde anti. Cette reaction s'effectue en catalyse basique (nah) ou acide (bf#3. Et#2o, zncl#2. . . ). Ainsi, les analogues carbocycliques de nucleosides originaux suivants ont ete synthetises et caracterises: a) ()-c-3-deoxyribol (2h,6h-5-amino) pyrimidine, b) ()-c-3-deoxyribo-6-chloro-purine, obtenu par deux voies differentes, c) ()-c-3-deoxyribo-6-purine, d) ()-c-3-deoxyribo-thymine. Ces composes possedent peu ou pas d'activite anti-vih. Neanmoins, l'evaluation biologique des produits synthetises sur d'autres virus (cmv, hsv, flu, vzv) a montre en particulier qu'une des molecules synthetisees possede une activite biologique appreciable contre des virus a herpes


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  • Détails : 154 P.
  • Annexes : 350 REF.

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